當(dāng)MNC入局基因編輯，這家Biotech手握中國答案

作為全球制藥巨頭在基因編輯領(lǐng)域的最新押注，此次收購不僅印證了體內(nèi)基因編輯技術(shù)的臨床價值正獲主流認可，也折射出中國基因編輯領(lǐng)軍企業(yè)堯唐生物的戰(zhàn)略地位——在國內(nèi)基因編輯賽道，堯唐生物憑借其自主可控的堿基編輯器和LNP遞送系統(tǒng)，已成為中國體內(nèi)基因編輯藥物研發(fā)的標桿。

PREFACE

前言

昨日（2025年6月17日），禮來宣布正式以13億美元的價格收購Verve Therapeutics。

圖源：禮來官網(wǎng)

值得注意的是，雙方的合作淵源可追溯至2023年6月15日，Verve與禮來宣布達成獨家研發(fā)合作，共同推進針對脂蛋白（a）（Lp(a)）的臨床前階段體內(nèi)基因編輯項目。2023年10月31日，禮來又從Beam Therapeutics獲得了與Verve合作的心血管疾病基因編輯療法管線的權(quán)益，包括針對PCSK9、ANGPTL3以及一個未公開的肝臟介導(dǎo)的心血管靶點的項目。禮來為此支付了2億美元預(yù)付款、5000萬美元股權(quán)投資以及最高3.5億美元的或有里程碑付款。

這一系列合作不僅彰顯了基因編輯技術(shù)在治療心血管疾病方面的巨大潛力，也反映了大型制藥企業(yè)通過戰(zhàn)略投資布局前沿治療技術(shù)的行業(yè)趨勢。禮來通過與Verve的合作，有望在競爭激烈的心血管治療領(lǐng)域獲得技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢。

要知道，基因編輯技術(shù)自2012年CRISPR-Cas9革命性突破以來，終于在2023年迎來首個商業(yè)化藥物Casgevy的獲批。而今，禮來豪擲13億美元收購專注于心血管疾病基因編輯療法的Verve公司，更是標志著基因治療正式從罕見病治療走向針對常見心血管疾病的治療。基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物具有低毒性、低免疫原性、高遞送效率和高產(chǎn)能這幾個特點，使得其能突破傳統(tǒng)基因治療藥物局限于罕見病適應(yīng)癥這一限制，進軍常見病領(lǐng)域。

而將視角拉回國內(nèi)，在中國基因編輯領(lǐng)域，一家成立僅四年的企業(yè)——堯唐生物已悄然占據(jù)技術(shù)制高點。憑借三大自主技術(shù)平臺和數(shù)億元融資的加持，堯唐生物已躋身全球少數(shù)擁有體內(nèi)基因編輯全鏈條技術(shù)能力的公司行列。

當(dāng)國際巨頭加速整合基因編輯資產(chǎn)，中國本土創(chuàng)新力量的價值評估正迎來歷史性轉(zhuǎn)折點。

01

MNC的基因編輯野望

縱觀禮來與Verve的合作歷程可以發(fā)現(xiàn)，禮來對Verve的收購并非一時興起，而是經(jīng)過多年精心布局的戰(zhàn)略收官。而這一切布局的核心起點與焦點，正是Verve針對PCSK9基因的體內(nèi)堿基編輯管線。

要知道PCSK9的藥物研發(fā)競爭充滿了故事性。

2021年12月22日，諾華宣布FDA批準其PCSK9靶向的siRNA療法Inclisiran上市，憑借每年給藥兩次的給藥便利性以及略低于PCSK9抗體藥物的價格，對原有的藥物市場產(chǎn)生了巨大的沖擊。

但這還不是最重磅的。2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Verve Therapeutics科學(xué)家合作發(fā)表的研究文章，通過CRISPR體內(nèi)基因編輯，可以實現(xiàn)一次給藥終生有效的目標。區(qū)別于第一代CRISPR/Cas9技術(shù)，Verve所采用的方法可以一次改變DNA中的一個堿基，且不依賴DNA雙鏈斷裂，理論上更安全。

也就是說，Verve的基因編輯技術(shù)，可以通過一次性治療，永久性地編輯PCSK9基因，并帶來LDL-C水平的終生降低！

而禮來此次愿意溢價113%收購Verve的底層邏輯更是植根于其獨特的戰(zhàn)略定位和財務(wù)優(yōu)勢。與面臨專利懸崖的競爭對手不同，禮來的糖尿病和肥胖癥藥物Mounjaro和Zepbound正帶來巨額利潤，這一財務(wù)優(yōu)勢讓禮來能夠從容布局長遠，專注于收購尚處實驗階段的前沿技術(shù)，而非急于補充即期收入的商業(yè)化產(chǎn)品。

Verve的核心價值恰巧在于其針對心血管疾病的體內(nèi)基因編輯療法。今年4月，Verve公布了其靶向PCSK9的基因編輯療法VERVE-102的1b期臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示所有隊列中都顯示出劑量依賴性的LDL-C降低。最低劑量實現(xiàn)了平均21%的LDL-C水平降低，最高劑量實現(xiàn)了平均53%的LDL-C水平降低，個人最高降低69%。

與現(xiàn)有治療方法相比，VERVE-102的最高劑量隊列在數(shù)值上甚至優(yōu)于Novartis的Leqvio，后者在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中顯示出39.7%的LDL-C降低。

在安全性事件上，VERVE-102也沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，沒有劑量限制性毒性，也沒有心血管事件。而這種不良反應(yīng)沒有出現(xiàn)劑量依賴性變化的結(jié)果，為VERVE-102提供了廣泛的治療指數(shù)。

對禮來而言，收購Verve不僅僅是押注基因編輯這一前言賽道，可以說VERVE-102這項技術(shù)與其代謝疾病產(chǎn)品線也形成了完美協(xié)同——在控制血糖和體重后，心血管風(fēng)險的管理成為下一個亟待解決的臨床需求。

02

堯唐生物—中國基因編輯商業(yè)化的破局之路

幾乎與禮來-Verve合作模式遙相呼應(yīng)，中國基因編輯領(lǐng)域在2024年8月上演了一場精彩的本土化合作案例——堯唐生物與信立泰就YOLT-101項目達成總額10.35億元的授權(quán)協(xié)議。這一交易不僅創(chuàng)造了國內(nèi)基因編輯領(lǐng)域的里程碑，更揭示出中外企業(yè)在基因編輯商業(yè)化策略上的殊途同歸。

圖源：堯唐生物官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議，信立泰獲得堯唐生物自主研發(fā)的靶向PCSK9堿基編輯藥物YOLT-101在中國大陸區(qū)域的獨占開發(fā)與商業(yè)化許可權(quán)。堯唐生物將獲得最高2.05億元首付款及研發(fā)里程碑付款，并根據(jù)銷售額獲得最多8.3億元的銷售里程碑付款。

這一合作的戰(zhàn)略邏輯與禮來-Verve聯(lián)盟驚人相似。信立泰作為深耕慢病領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，已構(gòu)建了一整套慢病創(chuàng)新藥矩陣，而堯唐生物憑借其自主專利的堿基編輯器（YolBE?）和新型脂質(zhì)納米顆粒（YOL-LNPs?）遞送載體技術(shù)，可以在DNA單堿基水平上精準編輯PCSK9基因，高效降低靶蛋白表達，兼具有效性和安全性，為高膽固醇血癥提供“一針治愈”的可能，進一步將信立泰的優(yōu)勢外延。

已有的臨床前數(shù)據(jù)顯示，在非人靈長類動物模型中，YOLT-101實現(xiàn)了一次給藥長達近兩年的LDL-C大幅度降低。

YOLT-101降低PCSK9和LDL-C的作用機制圖

圖源：堯唐生物官網(wǎng)

今年以來，YOLT-101更是迎來諸多里程碑式進展

• 4月26日，堯唐生物在medRxiv上發(fā)布了YOLT-101治療家族性高膽固醇血癥（FH）的臨床探索研究(NCT06458010)，數(shù)據(jù)表明，YOLT-101僅需單次給藥，即可安全、高效地降低FH患者血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；在0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組中，LDL-C在給藥后第1周便開始下降；到4周時，0.6 mg/kg組受試者LDL-C平均降幅約50%。其中降幅最大受試者下降超過74%；藥效學(xué)指標血漿PCSK9蛋白的變化和以上結(jié)果保持一致；0.6mg/kg組從給藥后4周起平均PCSK9較基線下降幅度始終在70%以上，個體最大降幅達87%；且所有劑量組均未發(fā)生嚴重不良事件（SAE），未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件、CTCAE v5.0標準≥3級的不良事件，也無因不良事件導(dǎo)致患者退出研究的情況。
• 6月5日，YOLT-101正式獲得美國FDA新藥臨床試驗申請（IND）的正式批準，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）。

可以看到，通過堯唐與信立泰的此次合作，后者可以一舉切入基因編輯賽道，而前者則可以借助傳統(tǒng)藥企的臨床開發(fā)和商業(yè)化能力，實現(xiàn)技術(shù)價值的加速轉(zhuǎn)化和大規(guī)模臨床驗證，為進軍全球市場奠定基礎(chǔ)。目前，堯唐生物仍然手握該管線的海外權(quán)益，業(yè)內(nèi)對該管線的出海前景也充滿期待。

這種“技術(shù)創(chuàng)新者+商業(yè)賦能者”的合作模式正成為基因編輯領(lǐng)域的標準范式。無論跨國巨頭還是本土企業(yè)，都意識到基因編輯藥物的開發(fā)需要跨越從實驗室到臨床再到商業(yè)化的多重鴻溝。禮來與Verve、信立泰與堯唐生物的合作，本質(zhì)上都是這一戰(zhàn)略邏輯的體現(xiàn)。

03

中國基因編輯的全球競速

堯唐生物的技術(shù)實力不僅體現(xiàn)在YOLT-101一個項目。作為中國體內(nèi)基因編輯的領(lǐng)軍企業(yè)，堯唐已構(gòu)建起豐富且具國際競爭力的研發(fā)管線。目前已有4條管線進入臨床階段，為全球擁有臨床階段體內(nèi)基因編輯管線最多的生物醫(yī)藥公司。

堯唐生物在研管線

其中核心項目YOLT-201注射液于去年3月獲批臨床，標志著國內(nèi)首個采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）介導(dǎo)的體內(nèi)基因編輯藥物進入臨床試驗階段。僅時隔一年時間，2025年3月11日，堯唐生物宣布YOLT-201在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）的臨床研究中取得了優(yōu)異數(shù)據(jù)。

能夠在成立短短四年時間內(nèi)取得如此多管線進展的背后，離不開堯唐背靠的幾大核心優(yōu)勢：全球領(lǐng)先的基因編輯和LNP底層技術(shù)平臺、完善的體內(nèi)基因編輯藥物放大生產(chǎn)系統(tǒng)以及管線推動的速度和效率。

而這一點，早在去年bioSeedin柏思薈與堯唐生物創(chuàng)始人吳宇軒博士的對話中就能略窺一二。“堯唐從成立之初就將國際化定為公司日后發(fā)展的必經(jīng)之路，而具備強大的底層平臺和原創(chuàng)技術(shù)則是推動公司走向國際化的關(guān)鍵，因此堯唐生物十分重視底層技術(shù)的研發(fā)和平臺搭建”。（相關(guān)閱讀鏈接：對話堯唐生物吳宇軒博士 | 站在面向未來的技術(shù)之巔，不入周期浮沉）

在此想法的推動下，通過AI賦能的超高通量基因編輯器進化平臺（HEPDONE）與基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物開發(fā)與生產(chǎn)平臺成就了堯唐生物搭建底層技術(shù)的關(guān)鍵基石。

其中HEPDONE致力于挖掘、篩選和進化出國際領(lǐng)先、具備自主知識產(chǎn)權(quán)的全新編輯工具，能夠根據(jù)不同疾病和基因靶點的差異性需求進行定向進化，目前已得到多個系列的全新編輯器。

而遞送系統(tǒng)的優(yōu)化是體內(nèi)基因編輯成功的關(guān)鍵，堯唐的LNP設(shè)計平臺設(shè)計并合成了針對肝臟和肝外遞送的上千種新型可電離陽離子脂質(zhì)，確定了十多個高效脂質(zhì)家族，并進行了體內(nèi)評估，臨床上得到了出色的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

更值得一提的是，基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物，主要由脂類化合物和核酸構(gòu)成，其生產(chǎn)成本遠低于傳統(tǒng)的基因治療藥物。到了商業(yè)化階段，基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物的生產(chǎn)成本可以降到傳統(tǒng)基因和細胞治療藥物成本的5%甚至更低。

SUMMARY

小結(jié)

隨著禮來收購Verve，這不僅是一筆交易的落地，更是基因編輯技術(shù)在心血管等常見病治療領(lǐng)域價值兌現(xiàn)的標志。與此同時，業(yè)內(nèi)目光自然轉(zhuǎn)向中國基因編輯明星企業(yè)堯唐生物的未來走向。堯唐生物已經(jīng)具備的全球競爭力的體內(nèi)基因編輯技術(shù)平臺以及多條全球領(lǐng)先的差異化管線，在很大程度上提升了資本對公司發(fā)展的信心。

以Verve、Intellia和堯唐生物為代表的體內(nèi)基因編輯Biotech近年來的快速臨床進展，或許會引發(fā)全球體內(nèi)基因編輯藥物資產(chǎn)重估的浪潮，讓眾多MNC開始重視這種“一針即愈”的非病毒基因藥物的戰(zhàn)略地位。