肢端肥大癥首個口服藥物！FDA批準PALSONIFY上市

Crinetics制藥于9月25日宣布，美國食品藥品監督管理局(FDA)已批準PALSONIFY?（paltusotine）用于對手術療效不佳和/或無法進行手術的成年肢端肥大癥患者的一線治療。該公司在新聞稿中表示，該藥是首個獲批用于治療成年肢端肥大癥的每日一次口服藥物，預計將于10月初在美國上市。這項批準代表著肢端肥大癥患者的一項重大治療進展，新藥填補了傳統治療方法中的重要空白，以往的治療方法主要依賴于繁瑣的注射治療。

關于肢端肥大癥

肢端肥大癥是一種慢性全身性疾病，其特征是生長激素(GH)和胰島素樣生長因子I(IGF-I)水平升高，幾乎總是由生長激素垂體腺瘤（或生長激素瘤）引起。續暴露于高水平的GH和IGF-I會導致多種合并癥，包括骨關節病、呼吸系統疾病以及與高血糖、胰島素抵抗和脂質紊亂相關的代謝并發癥。典型的癥狀涉及身體方面的變化，如面部特征變得粗糙、手部和腳部腫大、頭痛、視野障礙、多汗、疲勞、性功能障礙以及感覺異常。

生長抑素受體配體長期以來一直是適合接受長期藥物治療的肢端肥大癥患者的主要治療手段。目前肢端肥大癥的標準治療方法是每月肌肉注射或皮下深層注射肽類生長抑素受體配體。然而，這些肽類藥物往往無法完全控制許多肢端肥大癥患者的病情。

PALSONIFY的作用機制

PALSONIFY是一種非肽類、高選擇性靶向生長抑素受體2型(SSTR2)激動劑。在作用機制方面，該藥與天然激素生長抑素類似，可抑制GH和IGF-1的分泌；也通過選擇性激動（>4000倍）SSTR2發揮其藥理活性，且對其他SSTR受體亞型幾乎沒有親和力；還通過激活人體SSTR2抑制環磷酸腺苷的積累，其平均藥物（激動劑）濃度導致的半數最大效應(EC50)為0.25nM。

關鍵臨床試驗

此次批準基于PATHFNDR-1(NCT05192382)和PATHFNDR-2(NCT04837040)三期關鍵試驗的數據，這兩項試驗評估了PALSONIFY對既往接受過治療和未接受過藥物治療的肢端肥大癥成年患者的安全性和有效性。在這兩項試驗中，PALSONIFY均表現出快速起效、可靠的生化控制和持續療效。

針對生化指標未得到控制的患者

PATHFNDR-1招募了111名患有生化指標未得到控制的肢端肥大癥的成年受試者，隨機分配接受PALSONIFY（n=54）或安慰劑（n=57）治療，治療期為24周。

主要終點是與接受安慰劑治療的受試者相比，接受PALSONIFY治療的受試者達到生化控制（定義為IGF-1水平≤1.0×ULN）的比例。第24周時，56%的PALSONIFY受試者達到生化控制，而接受安慰劑治療的受試者僅為5%（p值<0.0001）。此外，大多數達到IGF-1正常化的受試者在開始治療后的2至4周內達到正常化，并且在整個治療期間都保持持續緩解。

一項針對主要療效終點的事后亞組分析顯示，在未接受過藥物治療、既往藥物治療未達到生化控制或既往生化控制狀態不明的受試者中，接受PALSONIFY治療的患者有34%（11/32）實現了緩解，而安慰劑組為3%（1/35）；在既往藥物治療有緩解但在起始前從既往治療中退出或既往藥物治療已記錄生化控制的受試者中，PALSONIFY組達到緩解的比例為86%（19/22），而安慰劑組為9%（2/22）。

接受PALSONIFY治療的受試者的肢端肥大癥相關癥狀嚴重程度評分數值較低（與安慰劑相比），該評分通過患者報告的癥狀嚴重程度工具進行測量，該工具評估了頭痛、關節痛、出汗、疲勞、虛弱、腫脹和/或麻木/刺痛。

針對已達到生化控制的患者

PATHFNDR-2招募了58名此前已通過注射長效奧曲肽或蘭瑞肽生長抑素類似物達到生化控制（定義為篩選和隨機分組時IGF-1水平≤1.0×ULN）的患者，隨機分配接受PALSONIFY（n=30）或安慰劑（n=28）治療，治療期為36周。

主要終點是與接受安慰劑治療的受試者相比，PALSONIFY治療組維持生化緩解（即IGF-1≤1.0×ULN）的比例。第36周時，83%的PALSONIFY治療組維持生化緩解控制，而接受安慰劑治療的受試者僅為4%（p值<0.0001）。

第36周是這項研究隨機對照階段的結束時間；如果受試者接受了挽救治療，則使用挽救治療前的最后一次評估結果。

根據患者報告的癥狀嚴重程度量表（該量表評估了頭痛、關節痛、出汗、疲勞、虛弱、腫脹和/或麻木/刺痛），接受PALSONIFY治療的受試者的肢端肥大癥相關癥狀嚴重程度評分數值較低（與安慰劑組相比）。

兩項試驗中，接受PALSONIFY治療的患者最常見的不良反應（≥5%）是腹瀉、腹痛、惡心、食欲下降、竇性心動過緩、高血糖、心悸和胃腸炎。

參考來源：‘Crinetics Announces FDA Approval of PALSONIFY? (paltusotine) for the Treatment of Acromegaly in Adults’，新聞稿。Crinetics Pharmaceuticals, Inc.；2025年9月25日發布。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不作任何用藥依據，具體用藥指導，請咨詢主治醫師。