腫瘤免疫治療的下一步，我們會迎來哪些創(chuàng)新？

2011年，全球首個CTLA-4抑制劑伊匹木單抗獲批；2014年，首個PD-1抑制劑納武利尤單抗問世——免疫治療，從此為癌癥患者帶來了新希望。作為這兩大里程碑藥物的研發(fā)者，百時美施貴寶不僅開創(chuàng)了腫瘤免疫新時代，更在十余年的激烈競爭中，憑借前瞻的適應癥布局、差異化的臨床策略、科研成果臨床轉化的能力，持續(xù)引領著治療的未來。

為什么偏偏是免疫治療？

領先不僅“起步早”，更“選得準”：從消化腫瘤突破，到推動治療關口前移，再到堅持“雙免聯(lián)合”探索。

早期，當肺癌、黑色素瘤等免疫治療的熱門賽道開始擁擠時，選擇胃癌作為突破口是一大經(jīng)典案例——一是因為當時胃癌長期缺乏有效創(chuàng)新藥物；二是胃癌等消化腫瘤在東亞高發(fā)，新療法的價值和需求正在凸顯。CheckMate-649 Ⅲ期大型臨床研究就此開展，規(guī)模大且中國患者比例高的特性，使研究結果更具參考價值。研究首次證實了免疫聯(lián)合化療可在晚期一線胃癌患者中顯著改善總生存期，還在五年長隨訪中顯示出長期獲益：中國患者的五年生存率達到24%（CPS≥5 人群）[1]，標志著胃癌治療目標正從單純延長生存邁向“慢病化管理”。

隨著CheckMate-648、CheckMate-577等研究的快速推進，CheckMate 系列研究在中國完成了上消化道瘤種（胃癌、食管癌）、病理類型（鱗癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆蓋。

另一前瞻性布局是將免疫治療用于早期可切除腫瘤。然而，新輔助臨床研究的落地難度遠高于輔助或晚期研究：既要確保生存獲益，又要盡可能不影響手術時機和機會，還要實現(xiàn)跨學科的質量控制，包括確立病理評估標準、確保判讀一致性等。2015年，首個探索將免疫治療用于非小細胞肺癌術前新輔助的研究CheckMate-159開展。隨后，CheckMate-816首次在Ⅲ 期試驗中證實了新輔助免疫+化療能夠顯著提高非小細胞肺癌的病理緩解和無事件生存期；更基于2025年公布的5年數(shù)據(jù)，成為迄今唯一證實單純新輔助免疫治療可顯著改善實體腫瘤總生存期的研究。在此基礎上，CheckMate-77T研究同步展開，將證據(jù)進一步延伸至圍術期（新輔助 + 輔助）模式。

此外，“免疫雙子星”雙免聯(lián)合的探索進一步豐富了治療策略。以早期的Ⅱ期研究CheckMate-040為例，其在肝細胞癌人群中設立了多個劑量組合的探索隊列，以比較不同 O藥與 Y藥劑量的安全性和療效差異?；谶@一循證積累，“免疫雙子星”得以在Ⅲ期研究CheckMate-9DW中確立最優(yōu)的劑量組合，證實了雙免療法在肝細胞癌一線中的顯著療效優(yōu)勢：3年OS率高達38%、客觀緩解率達36%、中位緩解時間超30個月[2]。除了肝癌，“免疫雙子星”也在多個瘤種中驗證了其獨特的臨床價值。例如在 MSI-H /dMMR不可切除或轉移性結直腸癌中，CheckMate-8HW成就了“免疫雙子星”這一新的標準方案；在非小細胞肺癌中，CheckMate-227六年隨訪顯示了“免疫雙子星”的“長尾效應”。

免疫時代之后的探索方向

近年來，“IO+”（免疫治療聯(lián)合）成為新的探索方向：通過新靶點或技術，進一步擴大獲益人群。全球研發(fā)進度領先的PD-L1xVEGF雙抗pumitamig具有較高的發(fā)展確定性，其聯(lián)合化療用于廣泛期小細胞肺癌一線治療II期研究隊列1的中期數(shù)據(jù)顯示[3]：38例可評估療效的患者中，客觀緩解率高達76.3%，疾病控制率更達到100%；所有43例患者的中位無病生存期為6.8個月，同時安全性良好。

此外，“IO+”矩陣也在不斷豐富，免疫檢查點抑制劑Opdualag（LAG-3抑制劑relatlimab與納武利尤單抗復方制劑）已在部分市場上市；納武利尤單抗聯(lián)合Fucosyl-GM1抑制劑atigotatug治療小細胞肺癌的Ⅲ期研究已在全球開展，中國同步參與。

在靶向蛋白降解技術（Targeted Protein Degradation，TPD）方面，CELMoD平臺已形成了多條臨床研發(fā)管線：iberdomide用于治療復發(fā)/難治性MM（多發(fā)性骨髓瘤），Ⅲ期研究EXCALIBER-RRMM近期已在預設的中期分析中達到主要終點之一：微小殘留病陰性率相比對照組取得了顯著改善，CELMoD的價值得到了首個Ⅲ期研究的初步驗證。同樣聚焦MM的mezigdomide的I/Ⅱ期研究已登上《新英格蘭醫(yī)學雜志》，其聯(lián)合地塞米松的全口服方案在多線復雜耐藥的MM患者中的客觀緩解率仍可達41%[4]；主要針對淋巴瘤的golcadomide也有系統(tǒng)的I/Ⅱ期數(shù)據(jù)積累。除CELMoD外，配體導向型降解劑（LDD）、降解抗體偶聯(lián)物（DAC）等技術路線也在同步發(fā)展。

新型核藥方面，未來也將成為診療一體化的又一支柱。放射性配體藥物（RLT）能將放射性核素精準遞送到腫瘤部位，還能用于腫瘤定位診斷，有望實現(xiàn)“診療一體”。百時美施貴寶于 2023 年以并購形式快速切入 RLT：核心管線包括RYZ101（靶向SSTR2，用于胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤等）和RYZ801（靶向GPC3，用于肝癌等）等。

可見，如今腫瘤行業(yè)正從單一“爆款”驅動，逐步走向更加多元的治療生態(tài)，以更好應對腫瘤治療的復雜性。

參考資料：

[1] Shen, L. at el. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States. Abstract 392.

[2] Yau, T. et al. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.

[3] Heymach, JV. et al. WCLC 2025, Barcelona, Spain. OA13.02.

[4] Richardson, PG. et al. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-1022.