抗癌“組合拳”升級，長期生存不再是夢想

在對抗癌癥的戰(zhàn)場上，治療理念正在發(fā)生革命性變化：不再只盯著一種藥，而是打出精妙的“組合拳”。作為這場變革的先鋒，PD-1抑制劑能調(diào)動人體自身的免疫細胞攻擊腫瘤。但當單槍匹馬力量不足時，“PD-1聯(lián)合療法”（PD-1+）便成了包括百時美施貴寶在內(nèi)的全球研發(fā)的熱點。

抗癌戰(zhàn)場上的“黃金搭檔”

全球首個雙重免疫檢查點抑制劑組合——納武利尤單抗+伊匹木單抗（被譽為“免疫雙子星”）自2015年登場以來，已在全球獲批用于7種癌癥類型，不斷刷新著患者的生存紀錄。

在肝細胞癌領(lǐng)域，CheckMate-9DW研究提示了“免疫雙子星”的獨特臨床價值：為這一高死亡率癌種患者的初始治療提供了相比傳統(tǒng)標準治療侖伐替尼或索拉非尼可更有效控制疾病、實現(xiàn)更長期生存的新希望——“免疫雙子星”組合的中位總生存期達23.7個月，“這是我們在晚期肝細胞癌中觀察到的最長中位總生存期之一。”德國美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心PeterR.Galle博士表示。這意味著“免疫雙子星”能更充分地調(diào)動并維持患者的免疫反應(yīng)、實現(xiàn)更持久的疾病控制，這可能也是其3年總生存率高達38%的一個關(guān)鍵原因。

在2025美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會上，“免疫雙子星”應(yīng)用于特定類型晚期結(jié)直腸癌（MSI-H/dMMR型）的CheckMate-8HW研究也公布了最新結(jié)果，在主要終點全線人群無進展生存期方面，將疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低了38%，標志著“免疫雙子星”成為首個在該類患者中被證實獲益顯著優(yōu)于單免治療的方案，奠定了全新標準治療的地位。

“免疫雙子星”也于今年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準用于PD-L1≥1%的非小細胞肺癌一線治療，成為中國首個獲批的肺癌雙免疫聯(lián)合療法。獲批基于CheckMate-227研究——目前NSCLC一線免疫治療領(lǐng)域隨訪時間最長的Ⅲ期研究之一，充分展現(xiàn)了雙免療法的“拖尾效應(yīng)”和長生存獲益，給患者帶來了“免化療”的長生存新希望。甚至在攜帶KEAP1、STK11等突變的難治性患者中也觀察到獲益趨勢，4年總生存率分別達44%（化療組0%）、19%（化療組5%）。

PD-1聯(lián)用是繞不開的話題

“免疫雙子星”的成功與其清晰的協(xié)同作用機制密不可分。目前最受認可的觀點是，CTLA-4抑制劑主要作用于免疫細胞激活的早期階段，可促使T細胞大幅增殖、活化；而PD-1抑制劑作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，能恢復(fù)已增殖、活化的T細胞對腫瘤的識別、殺傷能力。兩者聯(lián)合應(yīng)用可實現(xiàn)協(xié)同增效，產(chǎn)生高效且持久的抗腫瘤作用。

但上述機制并非唯一解釋，CTLA-4抑制劑伊匹木單抗具有獨特的對調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的清除作用，也是二者聯(lián)用實現(xiàn)療效突破的重要原因。無獨有偶，今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?wù)鞘谟枇私沂綯reg作用的三位科學(xué)家，進一步從基礎(chǔ)層面印證了Treg調(diào)控機制的重要性。諸多研究證實，腫瘤微環(huán)境中Treg的大量存在，與多種癌癥患者預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加、對免疫治療反應(yīng)降低及復(fù)發(fā)率升高呈正相關(guān)。因此，靶向清除Treg細胞是腫瘤治療的有效策略之一，尤其是對于HCC等腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)高度免疫抑制特征的癌種。

扎實的機制基礎(chǔ)與豐富的臨床證據(jù)是“免疫雙子星”持續(xù)發(fā)揮價值的關(guān)鍵，也為PD-1+探索指明了方向：未來，以PD-1抑制劑為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用仍是核心路徑。同樣，百時美施貴寶在PD-1抑制劑基礎(chǔ)上的研發(fā)延展，也并未止步。

納武利尤單抗與靶向LAG-3的新藥（如relatlimab）的聯(lián)用目前已在部分海外市場獲批。而非小細胞肺癌一線Ⅲ期研究RELATIVITY-1093正在國內(nèi)外同步開展，該研究中，“Opdualag（relatlimab固定劑量聯(lián)合納武利尤單抗）+化療”方案不僅頭對頭挑戰(zhàn)當前臨床中應(yīng)用廣泛的“帕博利珠單抗+化療”方案，甚至聚焦于PD-L1表達≥1%的人群。

同時，PD-1+的探索同步向“未成藥靶點”領(lǐng)域延伸，試圖搶占下一代聯(lián)用策略的先機，納武利尤單抗+atigotatug的組合是這一思路的典型。atigotatug針對的靶點在小細胞肺癌中呈高表達，而在人體正常組織中表達有限，意味著藥物有望既能精準靶向腫瘤，又能最大程度降低對正常組織的損傷，從機制上保障了治療的有效性與安全性。以“納武利尤單抗+atigotatug”治療小細胞肺癌的Ⅲ期研究已在全球范圍內(nèi)啟動，中國也同步參與。

下一代PD-1+將走向何方？

在下一代PD-1+探索中，PD-(L)1雙抗是重要路徑之一，PD-L1/VEGF雙抗pumitamig（BNT-327）就是經(jīng)典案例。而在小細胞肺癌、三陰性乳腺癌等相對冷門、治療手段更匱乏的癌種的布局，則體現(xiàn)了百時美施貴寶在創(chuàng)新落地上的差異化判斷——優(yōu)先讓新機制藥物惠及未滿足需求最突出的患者。

BNT-327聯(lián)合化療用于廣泛期小細胞肺癌一線治療的Ⅱ期研究中期結(jié)果顯示，38例可評估療效的患者中，客觀緩解率高達76.3%，疾病控制率達100%；所有43例患者的中位無進展生存期為6.8個月，且安全性良好。目前，PD-(L)1/VEGF雙抗在廣泛期小細胞肺癌領(lǐng)域的布局相對稀缺，業(yè)內(nèi)普遍認為pumitamig在該適應(yīng)癥的研發(fā)中具備“領(lǐng)跑潛力”。

除了聚焦PD-(L)1雙抗的機制升級，未來，百時美施貴寶也有望憑借自身豐富的管線進一步拓展PD-1+的聯(lián)用生態(tài)，瞄準更前沿的治療方向，例如腫瘤治療的下一代熱門賽道IO+ADC等。PD-1+制高點的探索沒有標準答案，畢竟，創(chuàng)新藥的價值從來不止于實驗室里的數(shù)據(jù)，而更應(yīng)著眼于如何讓患者用得上、用得好。