新綜述披露結直腸癌中新興的HER2前景，揭開未來治療模式的關鍵

系統闡述靶向HER2治療如何改變結直腸癌治療格局。

結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的第二大原因，其中轉移性結直腸癌（mCRC）的五年生存率依然非常不理想，約為15%[1]。目前，一線治療仍基于化療聯合抗表皮生長因子受體（EGFR）或抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體。然而，隨著精準醫療的發展，越來越多可成藥的靶點被發掘。其中，HER2/ERBB2異常在mCRC中約占5%，包括基因擴增和點突變[2]。Venturini等人在

Critical Reviews in Oncology/

Hematology

HER2信號通路

HER2是HER受體家族的成員之一，該家族包括四個酪氨酸激酶受體：HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4。與其他成員不同，HER2是一個“孤兒受體”，沒有已知的配體，其結構持續處于開放的構象狀態，更易于形成二聚體。HER2與HER3的異源二聚體信號最為強勁，能有效激活下游的關鍵促生長通路，如MAPK通路、PI3K/Akt通路和JAK/STAT通路，從而驅動腫瘤細胞的增殖與生存（圖1）。在HER2過表達的情況下，同源二聚體的形成也更受青睞，進一步強化了其致癌驅動能力。

圖1 HER2激活機制與下游信號通路

揭示mCRC中HER2基因異常的特征

癌癥基因組圖譜（TCGA）項目最早在7%的CRC患者中鑒定出HER2陽性[4]。近年數據表明，其在mCRC中的發生率約為5%。HER2擴增和點突變并非相互排斥，可以同時存在。這些改變更常見于左半結腸和直腸癌，并與更高的T分期和淋巴結轉移相關，尤其是肺轉移和腦轉移的發生率在此群體中更高。從分子背景看，HER2擴增主要見于RAS野生型腫瘤。有趣的是，HER2突變與高腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI-H）存在關聯，而HER2擴增的腫瘤則通常表現為錯配修復正常（pMMR）和低TMB。這可能與HER2能夠抑制cGAS-STING先天免疫通路，從而發揮免疫抑制作用有關。

mCRC中ERBB2陽性的診斷

免疫組織化學（IHC）和熒光原位雜交（FISH）是檢測HER2過表達的常規方法。鑒于結直腸癌的獨特性，HERACLES研究制定了更嚴格的CRC特異性診斷標準：HER2陽性定義為超過50%的腫瘤細胞呈現IHC 3+染色，或IHC 2+伴有FISH確認（HER2/CEP17比率 > 2）[5]。新一代測序（NGS）等分子技術作為替代診斷工具，與IHC/FISH具有高度一致性，并且能同時檢測HER2激活突變。此外，液體活檢通過分析循環腫瘤DNA（ctDNA）來評估HER2狀態也展現出巨大潛力。在TRIUMPH試驗中，ctDNA與組織檢測的一致性達到73.3%[6]。通過血漿拷貝數（pCN）定量等調整方法，可以克服腫瘤脫落不足導致的檢測局限性，并且高pCN與更好的臨床結局相關。

HER2的預測作用

HER2過表達最早在臨床前模型中就被確定為抗EGFR治療的負向預測生物標志物。研究發現，在對抗EGFR藥物西妥昔單抗耐藥的腫瘤中，HER2擴增更為普遍，而采用曲妥珠單抗和拉帕替尼的雙重HER2阻斷則能恢復敏感性。隨后的大量回顧性研究，均一致證實了在接受抗EGFR治療的HER2陽性患者中，客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）顯著差于HER2陰性患者。HER2體細胞突變同樣被證實會誘導對EGFR抑制劑的耐藥性，而雙重HER2阻斷（如TKI聯合單抗）能在臨床前模型中克服此耐藥。

HER2的預后作用

HER2過表達在CRC中的預后意義目前仍存爭議。一些大型分析未發現HER2與總生存期（OS）有顯著相關性。然而，其他研究如PETACC-8，則報道了在III期CRC患者中，HER2擴增與更短的無復發生存期（RFS）和OS相關。由于HER2檢測在臨床常規中尚未普及，其確切的預后影響仍難以定論，需要更多數據來闡明。

HER2作為新型治療靶點

已完成試驗

早期嘗試將化療與單一抗HER2藥物聯用，結果不盡如人意。基于臨床前數據的啟示，后續研究轉向雙重靶向治療。HERACLES-A試驗首次證實，在標準治療（包括西妥昔單抗）難治的HER2陽性mCRC患者中，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的雙重阻斷方案取得了30%的ORR，中位PFS為4.7個月，且療效與HER2基因拷貝數（GCN）呈正相關[7]。MyPathway[8]、TRIUMPH[6]等研究進一步驗證了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的療效，ORR在25%至32%之間。MOUNTAINEER試驗評估了圖卡替尼（一種HER2特異性TKI）聯合曲妥珠單抗，在后期治療線中取得了38.1%的ORR和8.2個月的中位PFS[9]，促使該組合于2023年獲FDA加速批準。此外，抗體藥物偶聯物（ADC）也在HER2陽性mCRC中展開積極探索。

進行中試驗

目前有多項研究正在探索更有效的聯合方案。其中包括靶向HER2兩個不同表位的雙特異性抗體Zanidatamab（ZW25）、基于MOUNTAINEER陽性結果開展的III期一線MOUNTAINEER-03試驗、抗HER2治療與免疫檢查點抑制劑（如帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗）的聯用，以及HER2特異性CAR-T細胞和CAR-巨噬細胞等新型細胞免疫療法等。

ERBB2激活突變：一種獨特的效應

HER2突變與擴增共存則構成了一個獨特的治療亞型。臨床前研究表明，引入HER2突變可導致抗EGFR耐藥，而雙重HER2阻斷（曲妥珠單抗+TKI）可誘導腫瘤消退。然而，在SUMMIT等臨床研究中，針對HER2突變的單藥治療療效有限，對雙重阻斷的反應率也較低，這可能與突變位點的異質性有關。不同結構域（如激酶域TKD、跨膜域TMD）的突變對藥物的敏感性不同，例如TMD突變可能增強二聚化導致對曲妥珠單抗耐藥，而L755S突變則可能對拉帕替尼產生原發或繼發耐藥。目前有多項試驗正在探索針對HER2突變的不同藥物組合。

抗HER2耐藥機制

約50-70%的HER2擴增mCRC患者對初始抗HER2治療無反應，繼發耐藥也難以避免[3]。首要原因在于患者篩選不夠精準。多項試驗證實，療效與HER2表達水平（基因劑量）呈正相關，基于組織或ctDNA的基因拷貝數（GCN或pCN）可作為高級分層指標，高拷貝數患者預后顯著更佳。另一方面，共存的基因組改變是主要的耐藥決定因素。MyPathway研究顯示，RAS突變患者的ORR遠低于RAS野生型患者[7]。在HERACLES-A[7]和TRIUMPH[6]試驗中，基線時檢測到RTK/RAS/PI3K通路相關基因的共存突變與原發性耐藥相關。此外，ERBB2基因本身在治療過程中出現的新突變（如D769H、V777L、L755S等）也被確定為繼發性耐藥的重要機制。

總結與未來展望

在精準醫療時代，HER2改變為mCRC的個體化治療提供了新機遇。然而，當前國際指南對HER2檢測的建議尚不統一，缺乏標準化的診斷推薦是一個亟待解決的臨床需求。HER2在mCRC中的作用最初源于其與EGFR通路的負向相互作用，大量證據支持其作為抗EGFR治療原發性和繼發性耐藥的生物標志物。液體活檢與早期HER2篩查是實現更個性化治療算法的關鍵。它不僅能指導基線時避免使用抗EGFR藥物并選擇參加臨床試驗，還能在進展時識別獲得性耐藥機制。目前，包括曲妥珠單抗+拉帕替尼、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗+圖卡替尼在內的雙重阻斷方案已被NCCN指南推薦作為后線治療選擇。新型ADC藥物在HER2高表達和經治患者中也顯示出卓越療效，甚至對RAS突變群體也具有一定潛力，未來地位值得期待。對于一線治療，目前的主要建議是診斷出HER2擴增時避免使用抗EGFR藥物，而評估雙重阻斷方案用于一線治療的III期隨機試驗結果正在期待中。最后，關于HER2突變的確切臨床作用和最佳治療策略，仍需更多證據來明確界定。

參考文獻：

[1]Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.

[2]Sartore-Bianchi A, et al. HER2 positivity predicts unresponsiveness to EGFR-targeted treatment in metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2019;24(11):1395-1402.

[3]Venturini J, et al. The emerging HER2 landscape in colorectal cancer: the key to unveil the future treatment algorithm? Crit Rev Oncol Hematol. 2024;204:104515.

[4]Murray D, et al. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

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[6]Nakamura Y, et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2021;27(11):1899-1903.

[7]Sartore-Bianchi, A, Trusolino, L, Martino, C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. LANCET ONCOL. 2016; 17 (6): 738-746.

[8]Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.

[9]Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508.

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