上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
mRNA 疫苗在預防 COVID-19 方面展現出了強大的臨床效果，這主要得益于它們能夠迅速誘導出強大的免疫反應。
這一成功推動了基于 mRNA 的癌癥疫苗的發展，成為激發強大且特異性抗腫瘤免疫反應的一種很有前景的策略。mRNA 癌癥疫苗能夠調動先天免疫系統和適應性免疫系統，從而提供全面的抗腫瘤效果。有效地將編碼抗原的 mRNA 遞送至淋巴器官中的抗原呈遞細胞（APC），從而激發強大的抗原特異性細胞免疫和體液免疫，這是 mRNA 癌癥疫苗研發成功的關鍵，但這仍面臨著重大挑戰。
近日，復旦大學人類表型組研究院邱敏團隊在Advanced Science期刊發表了題為：A Rationally Engineered Spleen-Tropic One-Component Lipid-mRNA Complex (OncoLRC) for Cancer Vaccines 的研究了。
該研究開發了一種基于二甲胺（DMA）類脂分子的單組分 LNP 遞送系統——OncoLRC，能夠將mRNA 高效靶向遞送至脾臟抗原呈遞細胞，并激活強大的抗腫瘤免疫反應，為開發下一代 mRNA 癌癥疫苗提供了一種簡單高效的全新遞送平臺。
脂質納米顆粒（LNP）是 mRNA 疫苗最先進的遞送系統。盡管取得了許多成功，但傳統的 LNP 存在一個顯著的局限性——系統性給藥后易在肝臟中積聚。世界各地的研究人員已投入大量精力開發脾臟選擇性靶向的 mRNA-LNP 遞送系統。一種策略是在 LNP 配方中加入陰離子脂質，另一種策略是設計具有內在脾臟趨向性的新型可電離脂質。然而，經典的 LNP 是由可電離脂質、膽固醇、磷脂和聚乙二醇脂質組成的四組分配方，其配方過于復雜。最近的研究表明，使用單組分 LNP 系統進行系統性 mRNA 遞送，能夠靶向脾臟中的 T 細胞和成纖維網狀細胞。
在在這項最新研究中，研究團隊開發了一種經過理性設計、脾臟趨向性、單組分脂質-mRNA 復合物——OncoLRC，可在系統性給藥后將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細胞。
研究團隊首先以二甲胺（DMA）作為可電離頭部基團，合成系列類脂分子，篩選發現，其中H2T7類脂分子的脾臟表達最高，將其作為核心候選成分。然后，通過 “四步優化法” 逐步簡化制劑：先調整四組分 LNP 中的脂質與 mRNA 比例，發現帶輕微負電的顆粒雖能改善脾臟靶向， 但無法完全消除肝臟富集；隨后去除膽固醇、磷脂、聚乙二醇脂質等輔助成分，最終確定了僅含有 H2T7 的單組分體系，并將其命名為OncoLRC。
OncoLRC配方能夠實現近乎專一的脾臟靶向的 mRNA 遞送，效果優于傳統的四組分 LNP 配方。體內實驗顯示，靜脈注射 OncoLRC 后，mRNA 幾乎完全在脾臟抗原呈遞細胞中表達。
值得注意的是，OncoLRC 要求脂質與 mRNA 的重量比為1.5:1，而標準 LNP 的典型比例為 10:1。使用 OncoLRC 遞送卵清蛋白（OVA）mRNA（OncoLRC
OVA），可促進樹突狀細胞（DC）的成熟和活化，從而引發強烈的抗原特異性免疫反應。
進一步機制研究表明，OncoLRC 的脾臟遞送主要通過巨胞飲作用介導。
該研究還顯示，OncoLRC
OVA還能增強內源性細胞因子（例如 IL-12）的分泌，進一步刺激 T 細胞的活化和細胞毒性活性。在 B16F10-OVA 冷腫瘤模型中，OncoLRC
OVA表現出強大的預防性抗腫瘤功效，并且與免疫檢查點阻斷（ICB）療法聯合使用時，能產生顯著的協同效應，從而有效抑制腫瘤生長。
總的來說，該研究開發的 OncoLRC 遞送系統，突破了傳統 LNP-mRNA 遞送系統組分復雜以及肝臟累積的局限，能夠簡單、高效的將 mRNA 選擇性遞送至脾臟抗原呈遞細胞，并激活強大的抗腫瘤免疫反應，突顯了其作為下一代 mRNA 癌癥疫苗系統的潛力。
論文鏈接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512535
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