全球第二大癌癥“殺手”盯上年輕人！針對(duì)致命腸癌，多重治療策略帶來(lái)新生希望

編者按：根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2022年因結(jié)直腸癌而去世的患者超過(guò)90萬(wàn)例，在癌癥相關(guān)死亡中高居第二位。值得警惕的是，近年多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，結(jié)直腸癌正呈現(xiàn)顯著的“年輕化”趨勢(shì)。數(shù)十年來(lái)，結(jié)直腸癌的治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從單一手段到多手段綜合治療的深刻變革，其中每一步突破都凝聚著學(xué)術(shù)、產(chǎn)業(yè)界的努力。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

在公元10世紀(jì)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，有這樣一段描述：“患者頻繁想排便，卻因腸道阻塞久久無(wú)法排出，只能長(zhǎng)時(shí)間滯留在廁所。”從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，這很有可能是腸道腫瘤導(dǎo)致腸梗阻的最早臨床觀察之一。

隨著19世紀(jì)顯微鏡技術(shù)的發(fā)展，腫瘤學(xué)從經(jīng)驗(yàn)觀察走向微觀解析。1838年，細(xì)胞學(xué)說(shuō)被首次提出，明確“細(xì)胞是生命的基本結(jié)構(gòu)單元”。幾乎同一時(shí)期，科學(xué)界進(jìn)一步提出癌癥由異常細(xì)胞增殖而來(lái)，并可能借助血管擴(kuò)散至全身。到19世紀(jì)末，“癌癥源于細(xì)胞異常增生”的理論逐漸成為主流，為理解包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的各類實(shí)體瘤機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)。

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盡管對(duì)癌癥本質(zhì)的認(rèn)識(shí)不斷深化，結(jié)直腸癌的治療方式卻長(zhǎng)期局限于手術(shù)。對(duì)于無(wú)法切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者而言，疾病的復(fù)發(fā)率高、生存率不理想。直到化療出現(xiàn)，結(jié)直腸癌才真正進(jìn)入“全身治療”的新階段。

結(jié)直腸癌化療進(jìn)化歷程

結(jié)直腸癌化療的關(guān)鍵突破來(lái)自1957年。威斯康星大學(xué)的查爾斯·海德?tīng)柌瘢–harles Heidelberger）團(tuán)隊(duì)注意到腫瘤細(xì)胞對(duì)尿嘧啶的需求遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，于是提出了利用結(jié)構(gòu)類似物干擾腫瘤代謝的設(shè)想。研究者隨后將目光鎖定于脫氧尿苷二磷酸（dUMP）轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸的關(guān)鍵步驟，最終成功合成了5-氟尿嘧啶（5-FU）。

然而，最初的5-FU單藥治療效果有限：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中位總生存期（mOS）僅7.7個(gè)月，客觀緩解率（ORR）約10%。直到20世紀(jì)80年代臨床中加入可增強(qiáng)5-FU效應(yīng)的亞葉酸后，mOS才上升至12.2個(gè)月，ORR提升至26%。

隨后，更多化療藥物的出現(xiàn)推動(dòng)著結(jié)直腸癌治療效果的提升。Eloxatin（oxaliplatin，奧沙利鉑）、Camptosar（irinotecan，伊立替康）陸續(xù)問(wèn)世，這兩種藥物也被用于與5-FU聯(lián)合治療。在此基礎(chǔ)上，5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康的三藥聯(lián)合方案進(jìn)一步出現(xiàn)，將轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的mOS提升至22.6個(gè)月，是早期單藥5-FU時(shí)代的近3倍。

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進(jìn)入21世紀(jì)，化療治療策略的突破持續(xù)出現(xiàn)。2001年，口服Xeloda（capecitabine，卡培他濱）獲批用于一線治療，其療效接近靜脈注射的5-FU/亞葉酸，但治療方式要更便利，提高了依從性。2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶復(fù)方制劑獲批用于三線治療，使難治性患者的mOS從5.3個(gè)月提升到7.1個(gè)月。

不過(guò)，由于化療藥物會(huì)“無(wú)差別攻擊”正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，這也帶來(lái)了藥物毒性和耐受性問(wèn)題。正是這些限制，促使科研與臨床轉(zhuǎn)向更精準(zhǔn)的方向——靶向治療與免疫治療，為結(jié)直腸癌治療打開(kāi)了新的篇章。

靶向療法接力抗癌

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，結(jié)直腸癌背后的驅(qū)動(dòng)機(jī)制逐漸明晰，靶向療法也逐漸登上治療舞臺(tái)。這類療法通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別并阻斷腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)“定點(diǎn)打擊”。

在眾多靶點(diǎn)中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）尤為重要，它們的異常表達(dá)在結(jié)直腸癌中較為常見(jiàn)。

2004年，首個(gè)靶向VEGF的抗體藥物Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。其后，抗血管生成藥物不斷出現(xiàn)：抗VEGF-A融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤單抗）陸續(xù)獲批用于二線治療；口服多靶點(diǎn)VEGFR抑制劑愛(ài)優(yōu)特（呋喹替尼）也先后獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，進(jìn)一步豐富了臨床選擇。

另一方面，EGFR同樣是腫瘤細(xì)胞增殖的重要驅(qū)動(dòng)因子。其在結(jié)直腸癌中的過(guò)度表達(dá)會(huì)持續(xù)向細(xì)胞傳遞生長(zhǎng)信號(hào)，使腫瘤不斷擴(kuò)張。抑制EGFR也成為阻斷腫瘤增殖的有效策略。2004年，Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）獲批用于化療失敗后的治療；2006年，Vectibix（panitumumab，帕尼單抗）作為全人源化抗體進(jìn)一步補(bǔ)充了同類治療選擇，并因免疫原性更低而提升了使用體驗(yàn)。

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然而，隨后大量研究發(fā)現(xiàn)，攜帶

KRAS

KRAS

BRAF靶點(diǎn)同樣是結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的重要方向。BRAF V600E是其中最常見(jiàn)且預(yù)后較差的一類突變，在結(jié)直腸癌中約占8%。2020年，口服BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）聯(lián)合西妥昔單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于至少接受過(guò)一次治療的BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，為這類患者提供了真正的靶向治療選擇。

多激酶抑制劑的加入為治療體系提供了另一種思路，用于一次性阻斷多個(gè)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的通路。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）獲批用于三線治療，其可同時(shí)抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多種激酶。在經(jīng)多線治療后的患者中，瑞戈非尼可將中位總生存期從5.0個(gè)月延長(zhǎng)至6.4個(gè)月，為難治性患者提供了寶貴的后線選擇。

今年，

Cancer Cell

解鎖免疫系統(tǒng)的抗癌潛能

在靶向治療不斷拓展邊界的同時(shí)，免疫治療也成為結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的重要突破口，為部分患者帶來(lái)了前所未有的生存希望。

免疫治療的核心思路，是重新激活機(jī)體自身的T細(xì)胞，讓免疫系統(tǒng)重新識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。其中最關(guān)鍵的調(diào)控靶點(diǎn)，正是PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)。這些分子原本承擔(dān)著“免疫剎車”的功能，防止免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)，卻常被腫瘤“劫持”，用來(lái)逃避免疫監(jiān)視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑正是通過(guò)解除這些“剎車”，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊能力。

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在結(jié)直腸癌人群中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）是具有代表性的分子特征。這類腫瘤由于DNA修復(fù)機(jī)制受損，會(huì)不斷積累基因突變，從而產(chǎn)生大量異常蛋白，顯著提高腫瘤的“可識(shí)別性”。也正因如此，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌對(duì)免疫治療尤為敏感，成為最早從免疫治療中明確獲益的結(jié)直腸癌亞型。

2017年，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療失敗后的二線治療。隨后，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）在2020年被批準(zhǔn)用于該分子亞型的一線治療，標(biāo)志著免疫治療正式前移至初始治療階段。

在關(guān)鍵臨床研究中，帕博利珠單抗單藥將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約40%；其中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到16.5個(gè)月，較標(biāo)準(zhǔn)化療組的8.2個(gè)月實(shí)現(xiàn)翻倍；兩年無(wú)進(jìn)展生存率也由化療的19%提高至48%。除上述兩款核心藥物外，更多免疫檢查點(diǎn)抑制劑也正陸續(xù)進(jìn)入結(jié)直腸癌治療版圖。

尋找新線索

當(dāng)下，科學(xué)家們?nèi)栽谠趯ふ医Y(jié)直腸癌的發(fā)生新機(jī)制，努力提供更多治療靶點(diǎn)。一些新興研究將目光放在了特殊的RNA上。例如，今年的一篇《自然-通訊》論文發(fā)現(xiàn)，有些環(huán)狀RNA會(huì)在結(jié)直腸癌中高度表達(dá)，它們通過(guò)RNA之間的相互作用促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。而借助一種特殊的鎖核酸靶向環(huán)狀RNA的相互作用，則能有效阻止結(jié)直腸癌進(jìn)展。

此外，今年《自然》子刊的另外兩篇論文不約而同地提到了轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）修飾與結(jié)直腸癌的聯(lián)系。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)tRNA尿苷（U34）甲基化酶ALKBH8通過(guò)調(diào)控特定密碼子的翻譯效率促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展；另一項(xiàng)研究則指出，TRMT6 介導(dǎo)的 tRNA 的 N1-甲基腺苷（m1A）修飾，能加速組蛋白合成并促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)都為深入理解結(jié)直腸癌進(jìn)程的分子機(jī)制提供了新視角，也有望帶來(lái)更多可以針對(duì)的結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)。

根據(jù)公開(kāi)資料，目前有超過(guò)1000種結(jié)直腸癌療法已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，針對(duì)上百種不同的靶點(diǎn)，療法類型涵蓋小分子、單抗、ADC、多特異性抗體、寡核苷酸療法、多肽、靶向蛋白降解、溶瘤病毒等多種類型。

這些潛在療法的背后，離不開(kāi)全球醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)的緊密協(xié)作。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年以來(lái)通過(guò)其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的廣泛疾病新藥研發(fā)提供從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的支持，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法面世，早日造福病患。在全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的結(jié)直腸癌治療藥物中，藥明康德很高興能為其中一些療法提供賦能支持。

在科學(xué)力量的推動(dòng)下，相信更多創(chuàng)新療法將不斷涌現(xiàn)，為患者帶來(lái)更光明的未來(lái)。展望未來(lái)，藥明康德也將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問(wèn)世。

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