感染 HPV 也能治？治療性疫苗 20 年研發(fā)之路

摘要：宮頸癌是全球女性第四大常見癌癥，99% 以上由高危型 HPV 感染引發(fā)。現有的預防性 HPV 疫苗雖能阻斷新感染，卻對已感染者束手無策。歷經 20 余年探索，治療性 HPV 疫苗終于迎來突破性進展 —— 通過激活人體免疫系統(tǒng)清除病毒、逆轉癌前病變，為全球數億 HPV 感染者帶來新希望。本文結合 17 項核心臨床試驗數據，拆解治療性疫苗的工作原理、主流類型、臨床效果及未來前景，用通俗語言解讀這一抗癌新武器。

一、現狀揪心：預防性疫苗 “不治病”，數億感染者盼新方

提到 HPV 疫苗，大家首先想到的是 Gardasil（佳達修）這類預防性疫苗。自 2006 年上市以來，它們通過誘導中和抗體，成功阻斷 HPV16、18 等高危型病毒的初次感染，成為宮頸癌預防的 “利器”。但這類疫苗有個致命短板：僅能預防，無法治療。

數據顯示，全球每年新增宮頸癌病例約 66 萬，死亡 35 萬，其中 94% 發(fā)生在中低收入國家（LMICs）。撒哈拉以南非洲更是 “重災區(qū)”，不僅 HPV 感染率全球最高（5800 萬人口中 720 萬感染者），還有 1300 萬女性同時感染 HIV—— 這會大幅增加 HPV 持續(xù)感染和癌變風險。即便在高收入國家，也有大量女性因錯過接種年齡或已感染 HPV，面臨癌前病變（CIN2/3）甚至宮頸癌的威脅。

更關鍵的是，約 10-20% 的 HPV 感染會持續(xù)存在，若不干預，可能逐步發(fā)展為癌前病變，最終進展為宮頸癌。而現有治療手段如 LEEP 刀、冷凍治療等，僅能切除病變組織，無法清除病毒，復發(fā)率不低。因此，能直接清除體內 HPV、逆轉癌前病變的治療性疫苗，成為全球科研的重中之重。

二、科學原理：激活免疫系統(tǒng)，讓身體自己 “殺病毒”

治療性 HPV 疫苗的核心邏輯，和預防性疫苗完全不同 —— 它不依賴抗體，而是靠激活人體的 “免疫軍隊” T 細胞，精準消滅被 HPV 感染的細胞。

HPV 之所以能引發(fā)癌癥，關鍵在于其 E6、E7 兩種癌蛋白。它們會綁定并抑制人體的抑癌基因（如 p53、pRb），導致細胞失控增殖，最終癌變。治療性疫苗正是以 E6、E7 為 “靶點”，通過不同載體將這些蛋白的抗原信息傳遞給免疫細胞，相當于給 T 細胞 “指認敵人”，讓它們精準識別并清除被感染的細胞，同時逆轉已經發(fā)生的癌前病變。

簡單說，預防性疫苗是 “不讓病毒進門”，治療性疫苗是 “把已經進門的病毒趕出去”。其具體過程是：疫苗將抗原傳遞給樹突狀細胞（抗原呈遞細胞），再通過 MHC 分子激活 CD4 + 和 CD8+ T 細胞，形成針對性免疫反應，最終實現病毒清除和病變 regression（逆轉）。

三、四大技術路線：DNA 疫苗表現最亮眼，多類型疫苗各顯神通

經過多年研發(fā)，治療性 HPV 疫苗形成了四大主流技術路線，各自有著不同的特點和臨床表現。研究團隊通過 PubMed 等數據庫篩選出 17 項核心臨床試驗，全面評估了各類疫苗的效果（見圖 1）。

從 1996 年首款疫苗進入臨床試驗至今，各類疫苗歷經迭代（見圖 2），其中 DNA 疫苗的表現最為突出。

1. DNA 疫苗：清除率高達 78%，已進入 III 期臨床

DNA 疫苗是目前最受關注的類型，代表產品有 VGX-3100 和 GX-188E。它們通過將編碼 HPV16/18 E6/E7 蛋白的 DNA 質粒注入人體，利用電穿孔技術（通過低電壓電流在細胞膜上形成小孔）促進質粒進入細胞，從而表達抗原、激活免疫反應。

臨床數據顯示，VGX-3100 在 IIb 期試驗中，49.5% 的 CIN2/3 患者實現了組織學逆轉，其中 78% 的應答者完全清除病毒，遠高于安慰劑組的 30.6%。另一款 DNA 疫苗 GX-188E 在 II 期試驗中，67% 的患者在 36 周時實現組織學逆轉，77% 的逆轉患者達到病毒清除。這類疫苗的優(yōu)勢是生產簡單、穩(wěn)定性強，能同時激活體液免疫和細胞免疫，目前 VGX-3100 已進入 III 期臨床試驗，有望成為首款獲批的治療性 HPV 疫苗。

2. 病毒載體疫苗：強效激活 T 細胞，局限于部分地區(qū)推進

這類疫苗以改造后的病毒（如改良痘苗病毒 Ankara 株 MVA）為載體，攜帶 HPV 抗原基因進入人體。代表產品有 MVA E2、TG4001 等，能模擬自然感染過程，強效激活 T 細胞反應。

在墨西哥開展的臨床試驗中，MVA E2 疫苗讓 89.3% 的女性患者實現病變完全清除，83% 的患者清除 HPV 病毒；TG4001 在法國的 II 期試驗中，70% 的臨床應答者未檢測到 HPV16 mRNA，80% 未檢測到病毒 DNA。不過這類疫苗受限于預存抗體（部分人對載體病毒已有免疫力）和免疫缺陷人群的安全性問題，目前僅在拉丁美洲和歐洲推進后期試驗。

3. 肽/蛋白疫苗：安全性高，依賴強效佐劑

肽/蛋白疫苗直接采用 HPV 的 E6/E7 抗原肽或融合蛋白作為免疫原，代表產品有 PepCan、HspE7 等。它們的優(yōu)勢是安全性高、生產工藝簡單，但免疫原性較弱，需要搭配佐劑才能發(fā)揮效果。

臨床試驗顯示，PepCan 疫苗在 50μg 劑量下，85% 的患者至少一種 HPV 類型轉陰；HspE7 疫苗讓 35% 的患者實現病變完全逆轉，但病毒清除率相對較低。這類疫苗的局限性在于，短肽抗原受 HLA 基因型限制，無法適用于所有人群。

4. 細菌載體/黏膜疫苗：創(chuàng)新路線，仍需優(yōu)化

以 GLT001（細菌載體）和 IGMKK16E7（口服乳酸菌載體）為代表的疫苗，嘗試通過黏膜接種或口服給藥，更便捷地激活局部免疫反應。但 GLT001 在 II 期試驗中未顯示出優(yōu)于安慰劑的病毒清除效果，口服疫苗 IGMKK16E7 的高劑量組完全應答率僅 32%，低于預期，仍需優(yōu)化配方和給藥方式。

四、臨床前景：填補防控缺口，中低收入國家最受益

治療性 HPV 疫苗的出現，不僅能為已感染 HPV 的人群提供治療選擇，還能填補全球宮頸癌防控的兩大缺口：

一是在中低收入國家，由于資源匱乏、疫苗接種率低（2020 年不足 30% 的中低收入國家引入預防性 HPV 疫苗），篩查和治療服務難以普及。治療性疫苗可作為簡化的治療手段，幫助未接種預防性疫苗的女性清除病毒，降低癌變風險，助力實現 WHO 提出的 “2030 年 90-70-90” 宮頸癌消除目標。

二是在高收入國家，對于錯過接種年齡、已發(fā)生癌前病變的女性，治療性疫苗可替代部分侵入性治療，減少手術創(chuàng)傷和復發(fā)風險。例如，年輕患者（25 歲以下）接種 ZYC101a DNA 疫苗后，病變分辨率達到 64%，遠高于安慰劑組的 22%。

不過目前治療性疫苗仍面臨挑戰(zhàn)：不同臨床試驗的設計、給藥劑量、終點指標不統(tǒng)一，難以直接對比效果；部分疫苗的病毒清除率仍有提升空間；疫苗在免疫缺陷人群（如 HIV 感染者）中的效果尚未充分驗證。未來需要標準化試驗方案，推進 III 期臨床試驗，并探索疫苗與免疫檢查點抑制劑的聯合治療，進一步提高療效。

五、總結：從預防到治愈，HPV 防控進入新時代

歷經 20 余年的科研攻堅，治療性 HPV 疫苗已從實驗室走向臨床后期，DNA 疫苗等候選產品展現出明確的病毒清除和病變逆轉效果。雖然目前尚無一款疫苗獲批上市，但它們的出現讓 “感染 HPV 后也能治愈” 成為可能，有望與預防性疫苗、篩查手段相結合，構建 “預防 - 篩查 - 治療” 全鏈條的宮頸癌防控體系。

對于普通女性而言，現階段仍需重視預防性 HPV 疫苗接種和定期宮頸癌篩查 —— 這是最基礎的防控手段；若已確診 HPV 感染或癌前病變，可關注治療性疫苗的臨床試驗進展，未來或許能獲得更溫和、有效的治療選擇。隨著技術的不斷優(yōu)化，相信在不久的將來，治療性 HPV 疫苗會成為宮頸癌防控的 “新利器”，讓全球女性遠離這種可防可治的癌癥威脅。

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