治療抑郁有了新方法，北京腦所團隊發現調節大腦氧氣可抗抑郁

抑郁癥就像一場“情緒流感”，困擾著全球數億人。近期發表在 Nature 的一項研究顯示，未來治療抑郁癥或許可以不用吃藥、打針或用電休克療法，而是像一場可控的深呼吸那樣簡單——通過控制氧氣濃度，就能喚醒身體的自我修復力，甚至可能不用去醫院，在家就能治療。

在介紹新研究之前，我們先了解下傳統用藥物治療抑郁癥的方法：選擇性 5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI，Selective Serotonin Reuptake Inhibitor）通過增加大腦中的 5-羥色胺，來提高腦組織的可塑性。但其問題是起效慢且副作用大，多數患者需要等待數周才能知曉是否有效，甚至可能對一些患者完全無效。

與之對比的是，臨床上兩種常用的抗抑郁癥療法——電休克療法（ECT，electroconvulsive therapy）和氯胺酮（Ketamine）通常注射數小時內就能見效。

那么，治療抑郁癥快速起效顯著差異的背后，究竟是什么在發揮作用？難道它們觸發了大腦的某種情緒“開關”嗎？

北京腦科學與類腦研究所所長羅敏敏團隊的研究為這個謎團揭示了答案：原來，大腦里存在一種天然的“鎮靜分子”——腺苷（Adenosine），它的信號通路正是 ECT 和氯胺酮能夠起到快速抗抑郁作用的重要機制。

羅敏敏指出，“我們的機制揭示了氯胺酮通過調節細胞代謝來增加腺苷釋放，這與傳統中認為通過抑制 NMDA 受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體，N-methyl-D-aspartic acid receptor）來發揮作用的觀念截然不同?！?/p>

圖丨羅敏敏與團隊（來源：北京腦科學與類腦研究所）

腺苷是一種重要的代謝信號因子，它像身體中的“調節劑”：當你熬夜、思考過度時，腺苷會升高，讓你困倦、安靜下來。具體來說，腺苷能夠調節神經細胞的活動，并抑制神經細胞的過度激活，來降低能量需求。

此外，它還可以起到重啟情緒“開關”的作用，告訴大腦在這種應激狀態下進入修復狀態，進而實現自我保護。在極少數嚴格控制的醫療環境下，醫生會使用急性睡眠剝奪，即單次、全夜的睡眠剝奪作為對某些特定類型抑郁癥的試驗性干預，但其效果短暫且并非主流。

在這項研究中，研究人員還基于揭示的新機制提出了一種無創、低價的新方案——急性間歇性低氧干預（aIH，acute intermittent hypoxia），通過安全、可控地釋放腺苷，在不吃藥和不打針的前提下，提升了抗抑郁的效果并有望減少副作用。

值得關注的是，該方法操作簡單，通過可控地調整氧氣濃度，就像模擬短暫的自然環境中缺氧條件——讓大腦像做深呼吸那樣，并在短暫的低氧情況下刺激腺苷釋放。

近日，相關論文以《腺苷信號通路介導氯胺酮和電休克療法的抗抑郁作用》（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT）為題發表在 Nature[1]。北京腦科學與類腦研究所博士后樂晨雨和博士生王娜是共同第一作者，羅敏敏教授和中國科學院長春應用化學研究所王曉輝研究員擔任共同通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Nature）

機制突破：藥物、電流，原來共走一條“神經高速路”

羅敏敏目前擔任北京腦科學與類腦研究所所長，并兼任北京天壇醫院科創副院長以及國家神經疾病醫學中心（首都醫科大學宣武醫院）副主任，研究方向是獎賞和懲罰的神經環路機制及其相關疾病。他始終認為，做基礎研究要“從臨床中來，再回到臨床中去”。

本次研究源于他在 2017 年的一個猜想：或許 ECT 和氯胺酮治療抑郁癥是利用一種比較極端的方式產生腺苷，通過讓大腦“重啟”進入到一種自我保護和自我修復的狀態。

彼時，已有研究提到腺苷可能具有抗抑郁作用，還有研究提到氯胺酮可能在周圍血液細胞中增加腺苷。2016 年左右，有藥廠試圖利用氯胺酮作為 NMDA 受體的抗抑郁藥物，但以二期臨床試驗失敗告終。

“作為臨床前研究人員，我始終認為人類數據的重要性超過動物數據，因此我對傳統的思路產生了一些懷疑。在用生物化學方法篩選靶點進展不佳的情況下，我們開啟了對腺苷的研究課題?！绷_敏敏表示。

圖丨羅敏敏在實驗室（來源：北京腦科學與類腦研究所）

一個現實的問題是，腺苷代謝過快，因此想要完成它的測試并非易事。于是，研究團隊與北京大學李毓龍教授合作，制備了一種針對腺苷的基因編碼熒光探針。實際上，研究人員在 2019 年就在注射氯胺酮的小鼠實驗中，觀察到了其在內側前額葉皮層與海馬體中清晰的腺苷信號。“盡管效果非常理想，但我反而有點擔心這個結果是不是好得不太真實了。后續，我們又進行了反復驗證確認了該結果。”羅敏敏回憶道。

更令人激動的是，他們在針對 ECT 療法的小鼠實驗中也觀察到同樣清晰的腺苷信號。也就是說，吃藥和 ECT 這兩種常規的抑郁癥療法，原來共走一條“神經高速路”。

圖丨氯胺酮會引發大腦中腺苷的激增（來源：Nature）

如果腺苷才是關鍵，那能否不用藥，也能讓大腦自然升高它？在這種關鍵機制的啟發下，研究團隊開發了一種急性間歇性低氧干預的新療法，并且該方法通過提升腺苷水平也能產生抗抑郁效果。更重要的是，這種方法沒有藥物成癮或精神副作用。

通過讓小鼠每日接受 3 次、每次 5 輪交替的 9% 低氧與 21% 常氧暴露，研究人員發現這種處理方法可以有效提升內側前額葉皮層的腺苷水平。行為測試結果顯示，該方法的抗抑郁效果與氯胺酮和 ECT 療法類似。

盡管在以往的動物和臨床研究中發現了很多潛在的藥物，但成功的案例卻相對較少。因此，研究人員將重點聚焦在拓展到更好的藥物和更好的療法上。

他們通過化學合成和篩選，初步開發出 31 種氯胺酮衍生物，在低劑量下發揮了相對較好的效果。另外，也有一些已有的分子在可接受的劑量范圍內是有效的。在這個劑量范圍內，動物實驗中沒有觀察到致幻性。

療法革命：“呼吸”之間，或可替代吃藥與電擊

該研究證明了增加腺苷與已有藥物的副作用可以分離，比如氯胺酮的幻覺和成癮，或電休克療法導致的記憶力和注意力下降、認知能力下降等副作用。這改變了以往患者面臨副作用和有效性“二選一”的艱難選擇。

研究結果顯示，這種急性、間歇性缺氧療法為治療抑郁癥提供了一種低價、簡單和安全的新方案。與此同時，該研究也為未來更新的抑郁癥療法（例如安全增加腺苷）提供了新思路。

據悉，研究團隊自主開發的低氧干預設備有望在 2026 年發展為階段性成果?！澳壳?，我們已在安定醫院對三十多名抑郁癥患者進行了臨床試驗，結果正在推進中。或許在不久的將來，患者在家就可以接受抑郁癥治療?！绷_敏敏表示。

圖丨腺苷信號驅動氯胺酮的抗抑郁作用（來源：Nature）

近期，美國斯坦福大學醫學院提出“超級電休克”的概念，即電休克時使用的不是傳統的麻醉藥而是氯胺酮，初步顯示效果比單一使用效果更好。

該研究為精準治療以及與其他療法聯合治療抑郁癥提供了一種新的思路。具體而言，安全地增加大腦中的腺苷本身是一種療法，也可以在已有療法的基礎上，作為一種組合療法。同樣地，未來急性、間歇性缺氧療法或許也可與傳統 SSRI 聯用。

圖丨羅敏敏測試間歇性低氧療法（來源：羅敏敏）

治療抑郁癥是一個重大的社會問題，羅敏敏認為，其最終的治療方案很可能是一種整合療法。例如一線療法，包括心理療法、認知療法、運動療法和行為療法，或該研究中所提出的急性間歇性缺氧療法。

藥物療法方面，可使用已獲批的 SSRI，或可接受氯胺酮或本次研究中發現的氯胺酮變體，或者正在研究的致幻劑等。還可以采用神經調控療法，包括經顱磁刺激或深度腦刺激。此外，還可考慮基因療法。

最近，羅敏敏團隊探索了干預抑郁癥的系列療法。例如，在一項研究中，研究人員直接將電極插入大腦的前扣帶回進行深部腦刺激，發現新參數取得了相對理想的抗抑郁效果?！拔覍挂钟糁委熀苡行判?，希望通過基礎研究和臨床結合在十年之內在治療抑郁癥方面實現突破性進展?！绷_敏敏表示。

（來源：Nature）

在接下來的研究階段中，研究團隊計劃對相關機制進行更深入的探索。目前，研究人員已進行初步探索，他們認為，該靶點可能不是傳統意義上細胞膜上的 NMDA 受體，而更有可能是線粒體內的某個靶點。如果能找到具體的分子靶點，有望基于此找到更好、更有選擇性的藥物。此外，他們還計劃探索腺苷導致情緒變化背后的機制以及氯胺酮導致腺苷增加的具體原因。

談及該研究在臨床上的有效性，羅敏敏表示：“我們對新研究的有效性持謹慎樂觀的態度，希望積極探索其轉化的潛力，早日為抗抑郁癥提供有效的臨床治療新方案。”

參考資料：

1.Yue, C., Wang, N., Zhai, H.et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9