IL-33：腫瘤+免疫的新解法！

IL-33是IL-1細胞因子家族成員，在多種細胞中均固定表達。

作為一種警示因子，IL-33在細胞死亡或組織損傷后釋放，以提醒免疫系統；

此外，IL-33的釋放還可能被多種刺激觸發，包括過敏原暴露、真菌菌群、機械應激、氧化應激和細胞衰老。

IL-33的受體是ST2，ST2在1型和2型免細胞上表達，因此IL-33對免疫反應具有多效性作用。

在腫瘤微環境（TME）中，IL-33發揮促腫瘤和抗腫瘤的雙重作用。

IL-33：分子生物學

編碼IL-33的基因位于人9號染色體，共有八個外顯子，可編碼270個氨基酸。

蛋白結構分兩個獨立結構域，中間由中心連接區分隔。

這兩個結構域分別是N端細胞核結構域（氨基酸1–65）和C端細胞因子結構域（氨基酸112–270）。

N端細胞核結構域對核定位至關重要，包含基因結合基序（氨基酸40–58）；C端的細胞因子結構域由12條β鏈組成的β三葉折疊，結構和IL-1家族的其他成員類似，如IL-1α、IL-1β和IL-18。

C端的細胞因子結構域是IL-33的活性單位。

全長的IL-33會被蛋白酶、環境過敏原和核糖體進一步加工，生成成熟的生物活性形態。

隨后有活性的IL-33與其受體ST2結合并招募共受體IL-1RAcP。

IL-33–ST2–IL-1RAcP復合物通過招募MyD88以及IRAK1、IRAK4和TRAF6來啟動下游信號傳導。

這一信號級聯激活NF-κB和MAPK通路，導致目標細胞中的轉錄反應。

全長的IL-33也可激活ST2，但比活性形式低10至30倍，因此，IL-33的生物活性受半胱天冬酶和氧化限制。

此外，可溶性ST2（sST2）可作為活性IL-33的誘餌受體，通過中和IL-33，起負調節作用。

IL-33在免疫反應中的作用

ILC2具有獨特的ST2表達，是被IL-33激活的主要先天免疫細胞；嗜酸性粒細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞也參與建立IL-33刺激下的2型免疫反應。

在適應性免疫中，IL-33直接刺激CD4+ T細胞中的ST2信號，導致IL-5和IL-13等2型細胞因子的上調；IL-33還可以通過激活樹突狀細胞（DC）間接促進Th2細胞的反應，進而誘導Th2分化。

此外，IL-33與TSLP和IL-25協同作用，作為組織檢查點調控2型免疫反應。

另一方面，IL-33也能調節1型免疫反應，IL-33–ST2軸刺激IFN-γ的產生，增強NK細胞和NKT細胞的效應器功能。

IL-33與IL-12協同，增強CD8+ T細胞的IFN-γ分泌從而增強其抗病毒反應。

總之，IL-33可以促進1型和2型免疫及局部環境信號是多效性效細胞因子。

IL-33，腫瘤免疫的重要性

IL-33通過調節腫瘤細胞和免疫細胞，促進腫瘤微環境（TME）的形成。

腫瘤細胞核IL-33的過度表達改變TME的細胞因子和趨化因子環境，促進腫瘤進展。

核內IL-33通過與NF-κB相互作用，降低Tregs抑制功能。

作為細胞因子也具有促腫瘤作用。

首先，IL-33通過誘導PD-L1實現免疫逃避。外源IL-33可以促進了骨髓系來源抑制細胞（MDSC）和Tregs的積累。

其次，IL-33直接激活構成TME的先天免疫細胞促進腫瘤生長。這包括ILC2，嗜酸性粒細胞，MDSCs和巨噬細胞等。

有意思的是，IL-33也能增強腫瘤進展過程中的抗腫瘤免疫。

作為核因子，IL-33與TRAF6相互作用，抑制IRF1，從而抑制PD-L1表達；作為細胞因子，IL-33可以調節TME，通過多種機制促進抗腫瘤免疫反應。

鑒于IL-33在腫瘤免疫中的關鍵作用，很多研究聚焦于靶向IL-33以改善癌癥免疫治療的思路上。

利用IL-33trap融合蛋白（ST2的細胞外部分及其IL-1RAcP）破壞IL-33–ST2信號傳導，增強抗腫瘤免疫。

通過靶向IL-33–ST2信號與ICBs協同作用，比如同時靶向PD-L1和IL-33的雙抗、聯合抗ST2和抗PD-1抗體用藥等。

總之，IL-33作為核因子或細胞因子，具有協調腫瘤和抗腫瘤的免疫反應。IL-33–ST2信號的調節——無論是通過阻斷還是增強——在與癌癥治療結合時已顯示出協同效應。

這些發現表明IL-33是癌癥免疫治療的一個有前景的靶點。

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