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毫無疑問，癌癥和阿爾茨海默病是兩類最令人恐懼的醫學診斷結果；而令人疑惑的則是，它們極少出現于同一個人身上。此處的極少是指二者同時發生的概率遠低于它們各自發病率的乘積。
過去多年間，流行病學家總結出“癌癥病人不太可能患上阿爾茨海默病”“阿爾茨海默病患者也不易遭遇癌癥”的規律，但沒人能解釋原因。
《細胞》(Cell)雜志報道的一項最新研究就上述現象提出驚人理論：某些癌癥可能會向大腦發送保護信號，幫助清除與阿爾茨海默病相關的毒性蛋白斑塊。
我們知道，在罹患阿爾茨海默病的大腦中，一項典型特征是神經細胞之間堆積了β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊。這些充滿黏性的沉積物干擾神經細胞之間的信號傳遞，引發炎癥和損傷，從而逐漸侵蝕記憶和思維能力。
《細胞》新文章的作者團隊來自華中科技大學同濟醫學院，由神經科學家魯友明領銜。團隊將人類肺癌、前列腺癌和結腸癌腫瘤細胞移植至實驗小鼠皮下；這些小鼠經過特定培育，其大腦會在無干預的情況下，隨年齡增長而形成密集的β-淀粉樣蛋白團塊。
神奇的是，當“斑塊體質”小鼠獲得腫瘤后，其腦部的Aβ沉積過程竟然停止了……實驗顯示，移植腫瘤組相比未移植組的阿爾茨海默病模型小鼠，前者的記憶力也有所改善。
腫瘤是如何影響β-淀粉樣蛋白積聚過程的？
經過深入分析，魯友明等人將此保護效應的分子源頭鎖定于胱抑素C——一種由機體自發產生的內源性蛋白質。
他們發現，至少就小鼠而言，其體內腫瘤釋放的胱抑素C可穿過致密屏障；我們知道，血腦屏障相當致密，可保護大腦免受循環系統中多種物質的打擾。
一旦進入大腦，胱抑素C似乎就能結合Aβ的小規模聚集體，對其作標記，以便小膠質細胞開展清除工作。
作為大腦固有的免疫細胞，或者說“清潔小隊”，小膠質細胞總在持續地巡視，不斷地清理細胞碎片和錯誤折疊的蛋白質。不過它們對阿爾茨海默病難題力不從心，無法阻止β-淀粉樣蛋白積聚并硬化成斑塊。
直到迎來源自腫瘤的胱抑素C，小膠質細胞上名為Trem2的傳感器得以激活，高效切換至攻擊性更強、斑塊清除力加倍的狀態。
乍看之下，癌癥“保護”大腦免受癡呆侵襲的說法簡直離譜。但我們不可否認生物學常有“權衡取舍”的運作機制，常帶給人類“汝之砒霜彼之蜜糖”的醫學效用。
正如華科團隊所揭示的，腫瘤分泌胱抑素C可能是一項生物學上的“副作用”，恰好針對大腦處理錯誤折疊蛋白質的能力產生了有益效果。這種副作用表明癌癥與神經退行性疾病之間相互排斥的關系并非統計學巧合。
2024年，有學者基于大規模人群研究結果撰文稱，即便排除年齡及其他健康因素，阿爾茨海默病患者確診癌癥的可能性仍顯著較低，反之亦然。
這也引出了所謂的“生物學蹺蹺板”概念：推動細胞趨向存活、增殖的生物力量，比如癌癥核心機制，也會同時令細胞遠離可能導致大腦退行性病變的發展軌道。胱抑素C的故事無疑是蹺蹺板理論的典型實例。
不過大家也要明白，魯友明等人的發現來自小鼠而非人類，二者差異巨大，小鼠模型雖能模擬阿爾茨海默病的諸多特征，特別是關于淀粉樣蛋白斑塊的部分，但無法完全重現人類癡呆的復雜病理。
此外，科學家尚不清楚人類患者體內的腫瘤究竟可產生何種水平的胱抑素C，也不確定腫瘤能否以類似小鼠模型的方式將胱抑素C送至大腦，從而實質性地干預阿爾茨海默病進程。
懷著希望與困惑，部分研究者開始思索將胱抑素C機制引入臨床治療的可能性。方向之一是開發完全繞開腫瘤、只模仿胱抑素C正面效用的藥物或療法。
其中關鍵在于分子設計——怎樣設計出可高效結合β-淀粉樣蛋白的工程化蛋白質？胱抑素C的模擬者能否激活小膠質細胞中的相同通路，增強其清理斑塊的能力？
另一方面，透過神奇的腫瘤胱抑素C，學界將重新審視不同疾病之間的相互關聯。長在結腸里的腫瘤，與積聚腦部的斑塊，二者看似八竿子打不著，卻可通過一個蛋白質分子跟隨血流、穿越屏障、標記腦細胞的旅程，實現遠程交互。
還有多少器官病變、組織異常存在類似互動？還有多少胱抑素C式的分子有望啟示全新療法？人體內互斥的病理缺陷與防御機制究竟有多么奇妙復雜的關聯？（參閱：）
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