精準識別補體激活場景，48h快速逆轉危象——依庫珠單抗在gMG危象前狀態及危象中的緊急應用

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深圳市人民醫院團隊最新研究為補體C5抑制劑在gMG患者發生肌無力危象時的緊急應用提供重要循證依據！

重癥肌無力（MG）是一種獲得性神經?肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現為全身骨骼肌波動性無力和易疲勞，部分患者癥狀在短期內迅速進展，發生肌無力危象（MC）而危及生命，其中全身型重癥肌無力（gMG）以全身肌群受累為主[1]。當gMG患者遭遇急性加重甚至危象時，如何快速、有效地穩定病情，避免或縮短機械通氣時間，成為臨床面臨的嚴峻挑戰。

補體C5抑制劑依庫珠單抗通過阻斷補體C5裂解，抑制膜攻擊復合物（MAC）的形成并阻斷MG的關鍵病理通路，從而保護神經肌肉接頭免受補體介導的損傷。其在REGAIN研究及后續擴展研究中已證實對乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的gMG具有長期療效和良好安全性[2]。近年來，已有部分病例報道嘗試將依庫珠單抗用于MC的治療，然而，這些報道多為多種傳統急性期治療[如靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換（PE）]失敗后，將依庫珠單抗作為“補救治療”使用的經驗總結，并未評估補體C5抑制劑作為MG急性事件一線治療的潛力，其評估起效節點多在2天至數周后[3,4]，且缺乏對給藥后超早期（48h內）的量化評估，未能系統捕捉補體C5抑制劑在急性事件中的快速應答特征。更重要的是，既往研究并未深入探討何種患者群體更適合優先應用補體C5抑制劑治療，即缺乏識別“補體二次激活場景”的臨床決策框架。

近期，由深圳市人民醫院徐鉛輝教授團隊和黃瑩教授團隊發表于 Therapeutic Advances in Neurological Disorders的一項回顧性病例系列研究，為回答以上問題在真實世界中完成了進一步探索[5]。

研究設計：探索補體治療作為gMG患者急性事件的一線急救治療潛力

該研究為一項單中心回顧性病例系列研究[5]，首次評估依庫珠單抗在AChR抗體陽性gMG患者發生MC或危象前狀態時，作為一線緊急治療藥物的快速療效和安全性。研究納入了2024年1月1日至2025年7月31日期間在深圳市人民醫院接受治療的4例AChR抗體陽性gMG患者，共記錄了5次急性加重事件。所有參與者均符合國際重癥MC（需要機械通氣）或危象前狀態（定義為數天至數周內即將進展為危象）的診斷標準。

• 病例1：57歲女性，有2年病史，表現為反復波動的四肢無力，入院前2個月加重，出現吞咽困難和上瞼下垂。患者既往使用糖皮質激素和嗎替麥考酚酯（MMF）治療，但仍因感染誘發MC。在確診后立即停用口服藥物，給予依庫珠單抗900mg靜脈輸注，同時進行抗感染治療，并維持機械通氣支持。因患者存在吞咽困難，通過鼻飼管給予溴吡斯的明60mg tid。

• 病例2：34歲女性，病程長達8年，既往對IVIG反應不完全，曾因感染誘發呼吸衰竭，長期使用激素聯合他克莫司仍反復復發，需多次IVIG搶救治療。根據入院前已制定的長期依庫珠單抗治療計劃，直接啟動依庫珠單抗900mg靜脈輸注，同時給予抗新冠病毒治療和抗感染治療。

• 病例3：75歲男性，PD-1抑制劑誘導的gMG，因其發生在免疫檢查點抑制劑激活免疫系統的背景下，傳統免疫抑制治療效果難以預測。給予依庫珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急干預，同時繼續使用溴吡斯的明60mg q8h維持對癥治療。

• 病例4：25歲女性，病程2年，既往對IVIG反應不佳，且因個人原因拒絕IVIG和PE，在兩次不同的急性加重事件（產后和COVID-19感染后）中，均面臨危象前狀態。經充分溝通后，選擇靶向生物制劑依庫珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急治療，同時給予抗生素抗感染治療。

研究的關鍵入組標準極具巧思：在本次緊急使用依庫珠單抗前一個月內，患者未接受過IVIG、PE或新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑治療。這一設計主要包括兩類客觀因素的考量：一是部分患者既往對IVIG或PE等治療反應欠佳或因個人原因明確拒絕接受IVIG或PE治療，二是本次患者加重誘因均與補體激活密切相關。正是由于這些因素，使得依庫珠單抗成為緊急治療中合理的一線選擇；且本次入組排除了其他緊急治療措施的干擾，使得觀察到的早期療效更可能歸因于依庫珠單抗，為評估其在gMG患者緊急狀態下的獨立作用提供了獨特視角。

研究以依庫珠單抗首次給藥時間為基準，系統評估了給藥前后的臨床指標變化，包括重癥肌無力日常生活活動能力評分（MG-ADL）、重癥肌無力定量評分（QMG），以及關鍵的生理參數如氧合改善時間、機械通氣脫機時間和鼻飼管拔除時間。值得注意的是，研究評估時間設置的非常迅速且間隔較短（7.5-48h內），旨在能在有量化數據支撐的前提下更早更密切的關注到患者癥狀改善。

研究結果：快速、顯著且具有臨床意義的改善

研究結果顯示，盡管患者處于補體激活誘發的MC或危象前狀態的緊急狀態下，因客觀原因未啟動IVIG等急性期治療，依庫珠單抗作為首輪急救治療，可在極短時間實現快速改善，并表現出良好的安全性特征。

48小時內快速起效，量化評分顯著改善

在依庫珠單抗輸注后7.5小時至48小時內，所有患者的臨床癥狀均開始出現改善，平均起效時間為30.3±17.5小時。量化評分方面，MG-ADL評分從基線時的16.8±2.8分顯著改善至48小時后的6.0±4.3分；QMG評分也從基線時的28.2±4.8分顯著降至48小時后的15.0±4.1分（圖1）。并且在急性期快速改善的基礎上，接受依庫珠單抗維持治療的患者在長期隨訪中進一步達到更低的MG-ADL評分和最小癥狀表達（MSE）。這意味著接受依庫珠單抗急性期挽救治療后，患者從嚴重依賴呼吸機或面臨呼吸衰竭風險的狀態，迅速轉變為能夠自主呼吸、進行日常活動，并且能長期維持。

圖1 依庫珠單抗輸注前后（7.5-48h內）MG-ADL和QMG 評分的變化[5]

關鍵臨床事件改善快速達成，凸顯臨床價值

• 快速脫離呼吸機：處于危象狀態、需要機械通氣的病例1，在依庫珠單抗輸注后僅17小時即成功脫離呼吸機。

• 早期拔除鼻飼管：在4次出現嚴重吞咽困難、需留置鼻飼管的危象前狀態事件中，有3次（涉及病例2、病例4）的鼻飼管在48小時內被成功拔除，平均拔管時間僅為2.5±1.7天。其中，病例4在第二次危象時，甚至在輸注后35分鐘內呼吸道的分泌物積聚即明顯減少，為后續快速恢復奠定了基礎。

• 呼吸功能迅速改善：病例3的動脈血氣分析參數在輸注后7.5小時內即見改善，提示呼吸肌力量在極短時間內得到恢復。

對不同觸發因素均有效，尤其適合補體激活相關危象

研究中記錄的5次急性加重事件，其觸發因素各不相同，包括COVID-19感染（2次）、普通感染（1次）、產褥期（1次）和PD-1抑制劑暴露（1次），均與補體系統的異常激活密切相關[6-8]。例如，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣殼蛋白可分別通過替代途徑和凝集素途徑直接激活補體[9-10]；普通感染則可通過病原體相關分子模式直接誘導補體激活，或通過免疫復合物間接激活經典途徑[11]；免疫檢查點抑制劑也可導致全身性補體激活[12]；正常妊娠晚期即存在補體系統的系統性激活，而產褥期所有補體成分水平進一步升高[13]。本研究所有患者均對依庫珠單抗治療有良好反應，因此，對于存在明確補體激活誘因的gMG患者發生急性加重時，依庫珠單抗可能具有獨特的治療優勢。

安全性良好

在治療和最長達11個月的隨訪期間，未觀察到與依庫珠單抗相關的任何不良事件，包括腦膜炎球菌感染等嚴重并發癥，證實了其在緊急情況下用于gMG患者的良好安全性。

研究結論

本研究得出結論，在AChR抗體陽性的gMG患者發生肌無力危象或危象前狀態時，緊急使用依庫珠單抗與48小時內快速臨床改善相關聯，且表現出良好的安全性。這提示，對于常規急性期治療（如IVIG）不應答或不耐受的gMG患者且存在明確補體激活誘因時，依庫珠單抗有望成為其緊急救治中實現快速逆轉的有效新選擇。

分析與總結：立足gMG，面向緊急，依庫珠單抗的臨床價值再探討

本研究首次系統性地報告了依庫珠單抗在中國gMG患者發生MC或危象前狀態時的緊急應用經驗，其核心價值在于，將依庫珠單抗的應用場景從傳統的“挽救治療最后防線”前置到了緊急干預的第一線，且規避了傳統急救藥物的干擾，更純粹地驗證了其快速效應，同時提示識別“補體二次激活場景”對于優先應用補體治療的臨床意義。

該研究的臨床數據為補體C5抑制劑依庫珠單抗在gMG患者MC或危象前狀態下的快速起效提供了有力證據。目前MC的一線療法為IVIG/PE，其起效時間通常在數天之后。一項對比研究顯示，PE組患者的平均機械通氣時間為11.75天，IVIG組更是長達17.43天[14]。與之相比，本研究中患者17小時脫離呼吸機、48小時拔除鼻飼管的速度，展示快速應答潛力。雖然這僅為小樣本觀察，但至少提示，在補體二次打擊場景下中，依庫珠單抗可能提供更快的臨床應答，從而縮短ICU住院時間、降低并發癥風險。

另外，gMG的病理基礎之一是持續存在的、活躍的免疫損傷。當感染等因素疊加時，補體系統被“二次激活”，短時間內形成大量MAC，導致突觸后膜崩解，臨床表現為呼吸肌和延髓肌的快速衰竭[6]。在該研究中所記錄的急性加重事件——COVID-19感染、普通感染、產褥期和PD-1抑制劑暴露——均與補體系統的異常激活密切相關。而依庫珠單抗通過精準阻斷補體C5，直接抑制補體介導正在進行的瀑布式損傷，為神經肌肉接頭的修復和功能恢復創造了條件。這解釋了在補體二次打擊場景下，補體C5抑制劑展現的超快速應答，為臨床處理類似緊急情況提供了重要借鑒。因此對于AChR抗體陽性、正在發生MC或危象前狀態的gMG患者，尤其是伴有感染、妊娠、應用免疫檢查點抑制劑等誘因時，臨床醫生可立即評估依庫珠單抗使用的可行性，而不再將其視為IVIG/PE失敗后的“最后選擇”。

然而，本研究作為小樣本回顧性研究，存在固有局限性，如選擇偏倚、伴隨用藥（如新斯的明）的干擾等，無法得出因果推論。未來需開展多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照試驗，直接比較依庫珠單抗與IVIG/PE在gMG患者肌無力危象治療中的療效與成本效益，并建立標準化的超早期（如每6-12小時）評估方案，以最終確定其在肌無力危象緊急管理體系中的確切地位。

綜上所述，這項來自中國學者的研究，為依庫珠單抗在獲批的“gMG”適應癥基礎上拓展臨床應用場景提供了富有價值的探索。它讓我們看到，精準靶向補體通路的治療策略，不僅能在慢性期穩定病情，更有望在疾病最兇險的急性加重期，通過識別補體激活的關鍵人群，實現危象的迅速逆轉，從而有效減輕患者疾病負擔并節約醫療資源。

專家簡介

徐鉛輝 教授

深圳市人民醫院

• 深圳市人民醫院神經內科主任醫師，南方科技大學碩士研究生導師
  

• 深圳市卒中學會神經免疫分會副主任委員
  

• 廣東省醫學會神經病學分會感染學組委員
  

• 廣東省精準醫學應用學會帕金森病及遺傳病分會委員
  

• 從事神經內科臨床工作10余年，深圳市衛生健康菁英人才，2015年赴西京醫院學習腦脊液細胞學并建立細胞室，2018年獲廣東省醫學會神經影像讀片大賽決賽冠軍，《Frontiers in Bioscience-Landmark》、《廣東醫學》雜志特邀審稿專家。以第一及通訊作者在《Neurology》等神經科雜志發表臨床醫學SCI論文13篇。

專家簡介

黃瑩 教授

深圳市人民醫院

• 深圳市人民醫院神經內科副主任醫師 碩士研究生導師
  

• 研究方向：神經免疫與感染
  

• 深圳市衛生健康菁英人才
  

• 美國斯坦福大學訪問學者
  

• 深圳市醫學會神經病學專業委員會青年委員會副主任委員
  

• 深圳市卒中學會神經免疫分會常務委員
  

• 深圳市醫師協會中樞神經系統感染與免疫學組委員
  

• 廣東省腦科學應用學會腦與神經感染分會常務委員
  

• 廣東省腦科學應用學會腦與罕見病分會委員
  

• 廣東省醫療行業協會神經內科管理委員會中樞神經系統感染學組委員
  

• 中國卒中學會神經調控分會委員兼秘書
  

• 主持省部級課題一項。以第一或通訊作者發表臨床SCI 10余篇，包括Neurology等雜志。

參考文獻：

[1] 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組. 中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）[J]. 中華神經科雜志, 2025, 58(7): 721-741.

[2] Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurol. 2017;16(12):976-986.

[3]Takenobu Y, Ikeda K, Hasebe S, et al. Rapid response of eculizumab: a rescue therapy for ventilator-dependent refractory myasthenic crisis. Immunol Med. 2025;48(4):391-396.

[4]Messina C, Basile L, Crescimanno G, et al. Prominent and fast response to eculizumab in myasthenic crisis: the potential as rescue therapy in refractory myasthenia gravis. Neurol Sci. 2025;46(7):3299-3302.

[5] Huang Y, Xiong Y, Zhan H, et al. Emergency use of eculizumab in impending and manifest myasthenic crisis: a retrospective case series. Ther Adv Neurol Disord. 2024; 19: 1-11.

[6] Kumar NA, Kunnakkadan U, Thomas S, et al. In the Crosshairs: RNA viruses OR complement? Front Immunol 2020; 11: 573583.

[7] Zuo Y, Kanthi Y, Knight JS, et al. The interplay between neutrophils, complement, and microthrombi in COVID-19. Best Pract Res Clin Rheumatol 2021; 35: 101661.

[8] Muller-Jensen L, Mohn N, Skripuletz T, et al. Complement activation profiles in patients with immune checkpoint inhibitor-associated neuromuscular immune-related adverse events. J Neurol 2025; 272: 459.

[9] Yu J, Yuan X, Chen H, et al. Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition. Blood 2020; 136: 2080-2089.

[10] Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, et al. The complement system in COVID-19: friend and foe? JCI Insight 2020; 5: e140711.

[11]Wu M, Jia BB, Li MF. Complement C3 and Activated Fragment C3a Are Involved in Complement Activation and Anti-Bacterial Immunity. Front Immunol. 2022;13:813173.

[12] Müller-Jensen L, M?hn N, Skripuletz T, et al. Complement activation profiles in patients with immune checkpoint inhibitor-associated neuromuscular immune-related adverse events. J Neurol. 2025;272(7):459.

[13]Schena FP, Manno C, Selvaggi L,et al. Behaviour of immune complexes and the complement system in normal pregnancy and pre-eclampsia. J Clin Lab Immunol. 1982;7(1):21-26.

[14] Wang Y, Huan X, Jiao K, et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin in AChR subtype myasthenic crisis: a prospective cohort study. Clin Immunol 2022; 241: 109058.

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