皮膚再生開關可被重啟！哈佛重磅：皮膚再生失敗，因神經長太多？

不久前，派派剛經歷了一場小范圍的皮膚燙傷。從看到傷處冒起水泡，水泡變癟結痂直至新皮膚覆蓋創面……當時就想：既然皮膚可以自己長出來，那這也算一種再生？

后來得知，皮膚這“恢復如初”的下面，其實藏著結構的丟失和功能的缺陷。仔細一看，燙傷處皮膚顏色和周圍不一樣了，沒有汗毛長出，甚至還變得更加敏感。顯然，皮膚這是經歷了修復，而不是嚴格意義上的再生。

有趣的是，最近發表在頂刊《Cell》上的一項研究指出，我們本來是有讓皮膚除了愈合，還能讓毛囊、血管等復雜皮膚結構重建，甚至恢復功能連接的本事的。只是在出生后不久，這項技能被“鎖住”了。打開它，就能實現皮膚完美再生、甚至找到抗衰的線索[1]。

在胎兒手術中，有這么一個令人好奇的現象：胎兒皮膚損傷恢復后幾乎不會留疤。而成年人特別是老年人的皮膚，在受傷后卻經常留下褪不去的痕跡。

為了弄清楚怎么回事，研究人員做了一個實驗：他們在小鼠的不同發育階段，即胚胎期、出生當天、之后的第2、5、24天（E16.5、P0、P2、P5、P24）人為地制造了皮膚傷口，然后在同一時間觀察了這些傷口的愈合情況。

圖注：研究設計思路

有意思的是，研究顯示，胚胎期損傷的皮膚表現出了高度協調、階段性推進的再生過程——傷口不僅閉合，多種皮膚細胞都能重新出現，新皮膚具有與正常皮膚相似的形態和結構。而且，這還是一種功能性的再生(冷刺激下能產生雞皮疙瘩反應)

但出生后，特別是第5天開始，再生能力卻出現了明顯的喪失：此時雖然表皮傷口能快速愈合，成纖維細胞也能分泌膠原蛋白等來填充真皮，但大多數皮膚細胞都無法再生，傷口處呈現的是近乎無序的:瘢痕形成、免疫細胞浸潤、神經纖維異常增多

圖注：受傷后7天，未受傷對照和E16.5和P5受傷皮膚的情況（上），實現功能再生（下）

胚胎期出生后第5天，短短5到6天的時間里，皮膚展現出了如此劇烈的再生能力差異，這不僅讓這兩個時間點成了接下來研究的關鍵時間

研究人員也唏噓：原來從這么早開始，皮膚強大的再生能力就被機體主動“閉麥了”。

那是什么原因造成了這種再生能力差異呢？

在分析了近10萬個細胞數據后，研究發現，胚胎期受損皮膚主要激活的是與毛囊發生相關的基因。而出生后受損皮膚則上調了與損傷修復、增殖及遷移相關的基因，且伴隨著顯著增加的炎癥細胞，以及一種特殊的成纖維細胞群體（PWF）的出現

圖注：P5傷口出現大量PWFs和更強的免疫細胞浸潤

功能分析顯示，PWF細胞能參與炎癥、膠原重塑和軸突導向等多種過程。由于它們只存在于出生后受損的皮膚中，而該階段的皮膚恰好喪失了再生能力，因此，問題可能就在這些細胞上。

接下來的思路是：從這些細胞中篩選出與再生能力被抑制最相關的那些基因。特別地，研究人員關注了分泌因子的基因，因為分泌因子通常可以和多種細胞相互作用，而且具備破壞再生過程的潛力。

很快他們就鎖定了3個目標：Ccl7（趨化因子，經典功能是招募免疫細胞）、Cxcl12（趨化因子，能引導免疫和非免疫細胞）、以及Timp1（基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1，參與細胞外基質的調控）

圖注：過表達3個關鍵基因的結果

有意思的是，在胚胎傷口愈合過程中提高這3個基因的表達，大多數皮膚細胞類型都沒有再重新長出來，傷口處還出現了與出生后皮膚愈合相似的過度神經支配（神經纖維數量和活性顯著增加）現象

其中，Cxcl12誘導了最強的過度神經支配，而Timp1則主要促進了傷口處炎癥細胞的浸潤

那到底是神經變化還是免疫變化導致了出生后皮膚的再生失敗呢？

為此，研究人員特意在胚胎傷口里制造了發炎反應（如利用脂多糖模擬細菌感染，增加炎癥細胞），結果發現，增加炎癥細胞浸潤并不會影響胚胎皮膚的再生能力。

但人為誘導胚胎傷口長出更多的神經，則會阻斷其原來的再生能力。說明，神經過度支配才是完美再生失敗的關鍵!

基于上述，一個令人振奮的預期是：如果在出生后皮膚傷口處降低神經活動，說不定就能恢復再生能力。

研究人員采用了兩種辦法來降低出生后傷口床中的神經活動：一是利用肉毒毒素阻止神經遞質釋放，二是直接去掉一部分感覺神經元

結果兩種辦法都使出生后受損皮膚里長出了毛囊、立毛肌等結構，且皮膚功能被重建（如神經與肌肉、毛囊進行了正確連接），而免疫細胞水平則變化不大（證明不是炎癥少了的益處）。

圖注：減少神經支配過度促進出生后損傷皮膚的器官水平再生

在更細的層面上，通過在成纖維細胞PWF中特異性敲除Cxcl12，或在感覺神經元中敲除Cxcl12的受體Cxcr4，也有用。提示出生后皮膚再生失敗中PWF-Cxcl12- Cxcr4軸的重要參與

難能可貴的是，這套策略在成年皮膚中同樣被觀察到。看來，成年皮膚并不是沒有完美再生的能力，而可能恰恰是被PWF細胞群介導的Cxcl12- Cxcr4通路給“鎖住”了。

然而，即使錯過了發育黃金期，成年皮膚的再生潛能依然可以被喚醒。

提到再生能力下降，我們經常提到的是干細胞耗竭和慢性炎癥。比如隨著衰老，炎癥反應會變得更劇烈、持續時間更長，容易把再生過程“帶偏”（即更傾向防御清除，而非再生重建）。

哈佛這篇研究則圍繞受傷皮膚再生，提到了出生后一種特殊成纖維細胞群體誘導的神經過度支配問題。這讓派派想到了去年在《Science》上發表的一篇研究：

它同樣證明了在哺乳動物體內原本存在一個與耳廓再生相關的基因——Aldh1a2（編碼合成視黃酸的酶）

而在進化過程中，某些物種（如小鼠、大鼠）關閉了相關的遺傳開關，主動放棄了這種能力。補充視黃酸或基因手段激活Aldh1a2，可以重啟耳廓再生[2]。

這很有意思，都體現了演化的折衷：為了適應生存，機體選擇“結疤”而非“再生”。

圖注：物種再生能力的強弱可視為在特定生存壓力下形成的結果（如哺乳動物更偏向利用神經加速愈合和防御，蠑螈則用來維持再生程序）

那我們要借鑒什么呢？并非對抗進化長久建立起來的生存策略，而是能否在合適時機，通過各種手段，在局部、暫時關掉某些“生存模式”，從而打開“再生模式”，來對抗衰老

例如，逆轉皮膚功能年齡，或許可用衰老細胞清除劑干預PWF、肉毒毒素（已被批準用于多個醫療和醫美適應癥[3,4]）老藥新用、發明更多的Cxcl12拮抗劑（Cxcl12-Cxcr4軸已在老年纖維化等領域被關注，Cxcr4拮抗劑也有臨床基礎[5,6]）……

誠然，衰老的皮膚環境將會更復雜，干預也將更具挑戰。

另外，“器官級再生”概念也帶給了我們一些啟示。

胚胎受損皮膚再生，并不是單純愈合，而是在系統重建——不僅恢復皮膚復雜的結構，還同步恢復功能連接。再生實力超群的蠑螈，也是在幾十天內重建出完整的免疫器官，隨后恢復其關鍵功能[7]。

對比來看，傳統皮膚抗衰——無論激光、玻尿酸還是視黃醇——更多停在外觀優化和局部修補上，既難觸及功能層，也需要長期反復去維持。

而未來的重點是如何恢復干細胞活性、重建微環境以及恢復再生信號網絡，讓皮膚不止看起來年輕，也能像年輕時一樣去工作。

參考文獻