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去掉生殖細胞的線蟲，壽命延長了約60%[1]；人類數據中，太監能比普通男性多14-19年[2]……在抗衰老圈，“生殖力下降反而活得久”老生常談。然而背后的原因，至今還沒真正講清楚。
圖注：韓國太監比普通男性的平均壽命要長[2]
一種主流解釋是：當失去生殖能力后，身體會把原本用于生孩子的資源，轉投到體細胞的自我修復中。比如自噬（細胞清理廢物的過程）變強，通常被認為是關鍵的機制之一
然而，最近有項研究顯示，一個自噬蛋白，可能在“嘎蛋蛋延壽”中起著關鍵作用。有意思的是，它調控壽命，竟繞開了自噬這一本職，而與代謝調控有關[3]，又是延壽新機制？
今天這個“有點料”的蛋白名為ATG-18（自噬相關蛋白18）。它是一種在進化上高度保守的蛋白（哺乳動物中的同源蛋白為WIPI1/2），主要的活兒是調控自噬。
具體來說，ATG-18能通過特異性地結合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）脂質信號分子被招募。接著它會與搭檔蛋白ATG-2等形成復合物，以促進自噬體膜擴張的方式來參與整個自噬。
圖注：自噬體的形成及自噬過程
如前所述，自噬系統活躍，意味著細胞能及時清除損傷成分、防止毒性物的積累，從而成為多種延壽機制的關鍵解釋之一。
比如有研究指出：當把線蟲的生殖細胞去除后，發現其體內自噬系統的活性會高度開啟，并且與脂質分解代謝途徑相互依賴，共同調控著線蟲的壽命。相反，全身性抑制atg-18等一眾自噬基因，則會導致這些線蟲長壽的效果消失[4]。
圖注：抑制自噬基因使生殖細胞缺失線蟲不再延壽
按順利成章的理解：ATG-18是參與自噬的關鍵蛋白，在長壽動物中觀察到它的表達量升高，那八成是整個自噬系統正在開足馬力。
然而，今天的研究告訴我們：不全是！
研究人員在先天缺失生殖細胞的線蟲（glp-1突變體，以下簡稱“去生殖線蟲”）中，觀察到了與之前研究類似的現象——全身性抑制自噬基因（如atg-18、unc-51）后，這些線蟲變得不再長壽。
這先回應了之前的研究，說明整體水平的自噬活性對去生殖線蟲的長壽的確重要。
圖注：全身性抑制自噬基因導致去生殖線蟲延壽效果消失
但有意思的是，在單個組織層面，只有在神經和腸道中抑制atg-18基因后，才會讓去生殖線蟲不再長壽。而在肌肉、皮膚等組織中抑制atg-18，或者，在神經和腸道中抑制其他自噬基因，線蟲的壽命幾乎不被影響
圖注：在全身及不同組織中抑制atg-18對去生殖線蟲壽命的影響
這就奇怪了，大家都是自噬基因，都在組織中（神經和腸道）被抑制，如果是自噬活性下降起作用，為什么只有抑制atg-18才會導致去生殖線蟲不再長壽呢？
這可能說明在某一個組織里，自噬稍微下降點，并不會直接把去生殖帶來的長壽效果破壞掉（即自噬增強延壽，更依賴一定程度的整體自噬水平，或需要在幾個關鍵組織中一起發揮作用）；
但atg-18這個例外——單個組織抑制即可破壞延壽效果，讓研究者不得不懷疑：去生殖線蟲神經和腸道中的ATG-18蛋白，很可能“兼職”著獨立于自噬的、與長壽有關的工作
圖注：神經（左）和腸道（右）中的ATG-18基本不在自噬體上，而在自噬體外，說明它們通過非自噬過程發揮作用
ATG-18這套“手段”具體是啥？答案或許能追溯到1999年。
這一年，Cynthia Kenyon教授團隊發文表明：用激光去除線蟲的生殖系前體細胞，可使其壽命延長約60%，并證明生殖細胞的狀態變化會通過信號影響全身的衰老
圖注：Cynthia Kenyon教授
回看今天的研究：在這些去生殖線蟲體內，ATG-18蛋白的水平出現了明顯上升，而且就集中在神經系統和腸道
所以，ATG-18，就是那個因線蟲生殖細胞狀態發生改變，而被特異性地在神經和腸道中調動，來參與壽命調控的關鍵蛋白
圖注：去除生殖細胞，線蟲體內ATG-18蛋白水平升高
不過，ATG-18并不單獨行動，它會與一個叫做PCK-2（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2）的分子一起合作。PCK-2糖異生（把非糖物質轉化成葡萄糖）過程中的關鍵代謝酶，參與代謝調控和長壽
研究發現，ATG-18會在自噬體外與PCK-2結合，并在蛋白層面調控其穩定性或功能（不影響其基因的表達）。
此外，雖然提高PCK-2的表達可以促進線蟲長壽，但這一效果缺了ATG-18則會完全消失，說明ATG-18位于PCK-2的上游，是它發揮延壽功能所必需的
圖注：ATG-18與PCK-2發生結合（上）；ATG-18特異性地影響PCK-2的水平（下）
值得一提的是，研究人員只在去生殖線蟲的腸道中發現，抑制PCK-2的表達會讓長壽效果消失，而在其他組織中不影響線蟲長壽
這直接將ATG-18與PCK-2合作的場合定位在了腸道，大概率因為PCK-2的主要功能與代謝相關，而腸道是線蟲體內的代謝中心。
雖然這項研究暫時沒有討論在此模型下，PCK-2后的具體細節，以及神經元中ATG-18又如何發揮作用（這都是未來要探索的有趣問題），但它表明了一個獨特的延壽機制：
當線蟲失去生殖細胞后，會特異性地上調神經和腸道中的ATG-18蛋白。其中在腸道，ATG-18會與代謝酶PCK-2結合，以一種不依賴于其經典自噬功能的全新策略（可能促進了代謝重編程），驅動壽命的延長
一個自噬蛋白能承擔“副業”不稀奇，比如酵母的ATG-18還介導囊泡分裂[5]、線蟲ATG-16.2還能調控細胞的外排體（細胞的“垃圾清運車”），維持神經元穩態[6]……
重要的是，我們發現在延壽這條路上，經典之外仍有被低估的調控層級，而那些緊盯單一自噬基因的研究方法，從今天的視角看，可能不夠區分延壽到底是自噬還是諸如ATG蛋白非經典功能的功勞，研究需要更嚴謹。
反過來想，這也是好事。因為離長壽更近的方法，不是一下子解決所有問題，而正是因為我們在每個“已知”旁寫下了“未知”，并讓它一點點變得可被理解和利用……
參考文獻
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