Nat?Metab?|?劉德培/裴建飛/陳厚早合作揭示恢復(fù)氧化還原節(jié)律延緩多器官衰老的精準(zhǔn)時(shí)序干預(yù)新策略

衰老的特征在于生理穩(wěn)態(tài)的逐漸喪失，而這一過(guò)程與晝夜節(jié)律密切相關(guān)。晝夜節(jié)律是進(jìn)化上 高度 保守的計(jì)時(shí)系統(tǒng)， 哺乳動(dòng)物中，以 CLOCK/BMAL1為核心的轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋環(huán)路（transcription-translation feedback loop，TTFL） 驅(qū)動(dòng)全基因組約5%-20%基因的節(jié)律性表達(dá)。然而，衰老生物學(xué)中存在一個(gè)長(zhǎng)期令人困惑的矛盾現(xiàn)象： 盡管TTFL核心組件（如CLOCK、BMAL1）的節(jié)律表達(dá)在老年個(gè)體中保持穩(wěn)定，但外周組織下游轉(zhuǎn)錄組節(jié)律卻發(fā)生廣泛且顯著的重編程。 這種 “ 核心時(shí)鐘穩(wěn)定 ” 與 “ 下游節(jié)律失控 ”的 解偶聯(lián)分子基礎(chǔ)及 其 在衰老進(jìn)程中的因果作用一直是領(lǐng)域內(nèi)的懸案。

活性氧（reactive oxygen species，ROS） 是一類(lèi) 源自 分子氧的 代謝 活性分子， 雖因其水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸升高并引發(fā)氧化損傷而被視作衰老誘因，但近年研究發(fā)現(xiàn)，ROS也可作為信號(hào)分子促進(jìn)細(xì)胞存活并延長(zhǎng)模式生物壽命，提示 ROS與衰老的關(guān)系遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜。 團(tuán)隊(duì)前期發(fā)表于 Nature Cell Biology 的工作曾發(fā)現(xiàn)， 作為一種生理性ROS， 內(nèi)源性H 2 O 2 呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性振蕩 ， 并 可逆性氧化 修飾核心時(shí)鐘蛋白CLOCK，但這一節(jié)律在衰老進(jìn)程中的 變化 及其生理 作用 仍不明確。 鑒于旨在降低ROS水平的抗氧化療法在衰老相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)中尚未顯示出明確療效 ， 且晝夜節(jié)律調(diào)控的重要性日益凸顯 ， 理解衰老過(guò)程中生理性ROS的節(jié)律性變化及其生理意義，或?qū)榫珳?zhǔn)時(shí)間治療開(kāi)辟新路徑。

2026年4月17日， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 劉德培 團(tuán)隊(duì)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 裴建飛 團(tuán)隊(duì)及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 陳厚早 團(tuán)隊(duì) 在 Nature M etabolism 雜志上發(fā)表題為 Redox R hythms P romote F itness by M odulating A geing-dependent R eprogramming 的研究論文，發(fā)現(xiàn)氧化還原節(jié)律紊亂是多器官衰老的共有 驅(qū)動(dòng)因素 ，并 首次 提出 通過(guò)精準(zhǔn)時(shí)序干預(yù)“修復(fù)氧化還原節(jié)律”以促進(jìn)健康老化的創(chuàng)新策略 。

為系統(tǒng)解析晝夜節(jié)律網(wǎng)絡(luò)在多器官衰老過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，本研究繪制年輕（3月齡）與老年（18-20月齡）小鼠外周組織轉(zhuǎn)錄組節(jié)律圖譜。數(shù)據(jù)分析揭示了兩個(gè)關(guān)鍵特征： 衰老顯著降低組織內(nèi)及組織間節(jié)律基因 的 時(shí)間相關(guān)性 ；盡管 TTFL核心組件保持穩(wěn)健振蕩，但涉及氧化還原穩(wěn)態(tài)的相關(guān)通路時(shí)間模式發(fā)生了劇烈改變。 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，老年小鼠多器官普遍存在氧化還原節(jié)律的紊亂，這為理解衰老相關(guān)晝夜節(jié)律重編程提供了全新視角 。

由此引出一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題： 我們能否通過(guò) 恢復(fù) 老年小鼠體內(nèi)氧化還原 節(jié)律 以延緩 衰老 ？ 為回答這一關(guān)鍵問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)歷時(shí)三年，系統(tǒng)考察 上百種 促氧化 /抗氧化劑及 二十余種 給藥策略，最終鎖定一套精準(zhǔn)時(shí)序方案 ： 小鼠活躍期前半段給予促氧化劑甲萘醌亞硫酸氫鈉（一種維生素K3）或琥珀酸二甲酯，其他時(shí)間段給予抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸 。該方案成功在老年小鼠體內(nèi)重建氧化還原振蕩節(jié)律，并帶來(lái)系統(tǒng)性的年輕化效應(yīng) —— 老年小鼠的運(yùn)動(dòng)耐力、抓力、身體協(xié)調(diào)性、糖耐量、胰島素敏感性與免疫炎癥均顯著改善，肝臟纖維化得到緩解，骨骼肌線粒體功能恢復(fù)， p16與p21等衰老標(biāo)志物表達(dá) 顯著 下降。 尤為關(guān)鍵的是， 這一效應(yīng)具有嚴(yán)格的時(shí)間依賴(lài)性，其他時(shí)間窗交替給促/抗氧化劑或單純持續(xù)給促/抗氧化劑均無(wú)法復(fù)制上述改善效果 。這一結(jié)果不僅驗(yàn)證重建氧化還原節(jié)律的可行性，更凸顯 精準(zhǔn)時(shí)序調(diào)控 在抗衰老干預(yù)中的核心地位。

通過(guò)ATAC-seq分析發(fā)現(xiàn)，衰老導(dǎo)致肝臟染色質(zhì) 可及性 異常增加，而恢復(fù)氧化還原節(jié)律 可 將這些受影響的基因組區(qū)域 “ 撥回 ” 年輕狀態(tài) 。進(jìn)一步機(jī)制探索表明，這一表觀遺傳層面的年輕化高度依賴(lài)于 CLOCK蛋白的氧化還原修飾節(jié)律 ?；趫F(tuán)隊(duì)早期發(fā)現(xiàn) —— 內(nèi)源性 H 2 O 2 通過(guò)可逆氧化CLOCK第195位半胱氨酸（C195）調(diào)控生物鐘——本研究進(jìn)一步揭示，氧化還原節(jié)律恢復(fù) 通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)該位點(diǎn)的修飾動(dòng)態(tài)來(lái)控制 CLOCK的DNA結(jié)合能力，從而重塑全基因組轉(zhuǎn)錄景觀；若將該位點(diǎn)突變以模擬持續(xù)氧化狀態(tài)，小鼠則出現(xiàn)早衰表型。

綜上所述，本研究揭示了氧化還原節(jié)律在多系統(tǒng)衰老調(diào)控中的核心樞紐作用，為理解衰老的本質(zhì)提供了新視角。本研究不僅建立了氧化還原節(jié)律與衰老之間的因果關(guān)系，提出衰老的“氧化還原節(jié)律紊亂”假說(shuō)，并開(kāi)辟了以“氧化還原節(jié)律修復(fù)”為核心的抗衰老干預(yù)新范式。以往抗氧化劑在臨床實(shí)踐中的失利，很可能源于忽略了生物體生理性 ROS的內(nèi)源節(jié)律屬性，本研究強(qiáng)調(diào)， 干預(yù)時(shí)機(jī)是決定干預(yù)成效的先決條件 ，通過(guò)調(diào)整鍛煉時(shí)間、精準(zhǔn)進(jìn)食或節(jié)律性給藥來(lái)同步個(gè)體內(nèi)在 的 氧化還原 時(shí) 鐘，或?qū)⒊蔀閷?shí)現(xiàn)健康老齡化的有效路徑 。 這些發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)衰老本質(zhì)的 “ 時(shí)間維度 ” 理解，同時(shí)具有 很強(qiáng)的 臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉德培院士、 中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 裴建飛副教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所陳厚早教授 為本文通訊作者。 劉德培/陳厚早課題組王小滿(mǎn)副研究員、裴建飛課題組崔申申博士后、劉德培/陳厚早課題組李勛凱 博士 后 、 裴建飛課題組瞿思遙講師、劉德培/陳厚早課題組 博士 生常薇薇及裴建飛課題組博士生唐傲 為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01515-x

制版人： 十一

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