適當(dāng)“缺氧”才是延壽開(kāi)關(guān)？Science：再生潛力還能重啟！

再生是個(gè)非常有意思的話題，也是抗衰老敘事里，一個(gè)代表“高難度”和“高科技”的超前沿領(lǐng)域。

我們知道，蚯蚓被切成兩段之后，各自都還能長(zhǎng)成完整的個(gè)體；壁虎在緊急關(guān)頭會(huì)斷尾求生，又長(zhǎng)出新的尾巴。在漫長(zhǎng)的進(jìn)化階梯上，為啥它們似乎天生就有再生的“超能力”？

圖注：死侍和金剛狼也有令人羨慕的肢體再生能力

蠑螈作為兩棲動(dòng)物的杰出代表，能在斷肢后，完美再生出一條包含骨骼、肌肉、神經(jīng)和皮膚的全新肢體；爬行動(dòng)物壁虎，再生的能力被局限在了尾巴上，且新生的尾巴內(nèi)部沒(méi)有骨骼，更像一種“湊合用”的功能性再生。而到了進(jìn)化頂端的我們，這種能力基本消失殆盡：斷掉一節(jié)手指，只能留下永久的疤痕。

這引出了一個(gè)困擾生物學(xué)界百年的終極問(wèn)題：在從蠑螈到人類的進(jìn)化過(guò)程中，我們究竟丟失了什么？是我們體內(nèi)的“再生基因”被刪除了，還是說(shuō)，它只是被一個(gè)神秘的開(kāi)關(guān)給鎖住了？

近日，《Science》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，把解謎的關(guān)鍵對(duì)準(zhǔn)了進(jìn)化階梯上的一個(gè)關(guān)鍵角色——蝌蚪[1]。它們和我們一樣，在發(fā)育過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷從“能再生”到“不能再生”的轉(zhuǎn)變，而這種變化，竟然與氧氣有關(guān)。

一個(gè)公平的再生擂臺(tái)

蝌蚪是個(gè)非常特別的研究對(duì)象，因?yàn)樗鼈冊(cè)诋?dāng)蝌蚪的時(shí)候是可以完美再生斷肢的，但長(zhǎng)成青蛙之后就不行了。從這個(gè)角度來(lái)看，和蝌蚪處在一個(gè)生命階段的，并不是其他實(shí)驗(yàn)常用的小鼠或幼年小鼠，而是小鼠胚胎

不同的地方在于，哺乳動(dòng)物，不管是小鼠還是人類，即便是在胚胎階段也是不能再生肢體的。因此，它們細(xì)胞組成和發(fā)育狀態(tài)上如此接近，卻在再生能力上完全相反，正好用來(lái)對(duì)比。

下一步，究竟是什么導(dǎo)致了兩者再生能力的差異呢？由于蝌蚪和小鼠胚胎之間，從生活環(huán)境到生理機(jī)制都有很大差異，科學(xué)家選取了它們身上相似的肢體組織，在培養(yǎng)皿這個(gè)溫度、營(yíng)養(yǎng)、濕度都完全一致的環(huán)境中培養(yǎng)，而變量，選擇了氧氣含量

這個(gè)選擇是經(jīng)過(guò)深思熟慮的：再生能力強(qiáng)的物種多為水生/兩棲動(dòng)物（比如蠑螈、蝌蚪、斑馬魚），它們大多生活在氧氣稀薄的水中；而所有脊椎動(dòng)物的胚胎時(shí)期，也都在母體子宮這個(gè)天然的“微缺氧”環(huán)境下度過(guò)——這恰恰也是生物修復(fù)能力最強(qiáng)的階段。

圖注：很多實(shí)驗(yàn)常用的斑馬魚，也擁有優(yōu)秀的再生能力

于是，研究團(tuán)隊(duì)將取出的肢體組織，分別置于兩種模擬環(huán)境中：

• 低氧環(huán)境(96孔板培養(yǎng))：完全浸沒(méi)在培養(yǎng)液中，模擬水中或子宮內(nèi)的低氧狀態(tài)。

• 高氧環(huán)境(氣-液界面培養(yǎng))：部分暴露在空氣中，模擬陸地上的高氧狀態(tài)。

如果“低氧”真的是一種促進(jìn)組織修復(fù)和再生的原始信號(hào)，那么我們體內(nèi)負(fù)責(zé)感知和傳遞這個(gè)信號(hào)的工具就格外重要了。

圖注：猜一猜，控制氧含量之后，它們的再生能力會(huì)產(chǎn)生什么變化呢？

有一種叫HIF1A（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）的蛋白被科學(xué)家選中：在氧氣充足時(shí)，它會(huì)被細(xì)胞迅速降解，不留痕跡；而一旦環(huán)境缺氧，它就會(huì)立刻穩(wěn)定下來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞核去傳達(dá)指令，啟動(dòng)一系列修復(fù)程序。甚至之前的研究已經(jīng)零星地表明，HIF1A在皮膚傷口愈合[2]、肌肉干細(xì)胞激活[3]等過(guò)程中扮演著積極的角色。

由內(nèi)而外的關(guān)鍵因素都已就位，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始了。

被氧氣左右的再生能力

這個(gè)困擾我們多年的再生問(wèn)題，居然真的在不同氧氣濃度的調(diào)控下，展現(xiàn)出了截然不同的結(jié)局。

No.1

低氧環(huán)境喚醒修復(fù)能力

在正常的陸地高氧下，小鼠胚胎的斷肢傷口幾乎是“罷工”狀態(tài)，上皮細(xì)胞始終停留在傷口邊緣；然而在低氧條件下，小鼠細(xì)胞則在極短的時(shí)間內(nèi)就完成了傷口閉合。

圖注：96w的分組即模擬水下低氧環(huán)境，修復(fù)能力得到了非常大幅的提升

更有意思的是，記得HIF1A嗎？它原本在富氧環(huán)境下會(huì)被降解，但是實(shí)驗(yàn)只需要通過(guò)藥物穩(wěn)定住它，不需要改變氧氣濃度，就能達(dá)到同樣好的愈合效果。

這個(gè)結(jié)果表明，哺乳動(dòng)物并不是完全沒(méi)有再生潛力，而是在平時(shí)生活的環(huán)境中，這個(gè)“再生開(kāi)關(guān)”被關(guān)掉了。

No.2

細(xì)胞擺脫“老齡化”的僵硬

為什么低氧下的細(xì)胞會(huì)更有活力呢？

圖注：圖D為高氧環(huán)境，E為低氧環(huán)境。圖像為肌動(dòng)蛋白，圖中的明黃色條帶就是堆積的、大量僵硬的肌肉纖維

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在高氧條件下，小鼠細(xì)胞內(nèi)部會(huì)堆積大量的骨架蛋白，變得僵硬、死板——這種狀態(tài)與我們了解到衰老帶來(lái)的“組織纖維化”很像，僵硬的細(xì)胞于是失去了遷移和自我修復(fù)的能力。但在低氧信號(hào)的引導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)部則重新變得像年輕細(xì)胞一樣柔軟且富有流動(dòng)性。

而且這種變化，還影響到了細(xì)胞內(nèi)部一種叫做YAP的蛋白：

圖注：圖中紅色的部分代表YAP蛋白，左側(cè)的蝌蚪細(xì)胞不管在什么環(huán)境下，YAP信號(hào)都能夠進(jìn)入細(xì)胞核；右側(cè)的小鼠細(xì)胞核內(nèi)YAP信號(hào)則明顯少于左側(cè)，說(shuō)明YAP沒(méi)有被有效激活進(jìn)入細(xì)胞核

YAP在細(xì)胞內(nèi)專門負(fù)責(zé)感應(yīng)環(huán)境壓力，只有當(dāng)外界環(huán)境足夠柔軟時(shí)，YAP才能順利進(jìn)入細(xì)胞核，傳達(dá)啟動(dòng)修復(fù)的指令。在高氧環(huán)境下，由于組織變得僵硬，YAP被擋在了細(xì)胞核外。

No.3

基因?qū)用娴母淖?/strong>

如果說(shuō)前面說(shuō)細(xì)胞變得“柔軟”是創(chuàng)造了更適宜再生的條件，那么下圖則幾乎是基因?qū)用娴闹厮堋?/p>

圖注：圖像展示了哺乳動(dòng)物在不同氧環(huán)境下的基因變化，負(fù)責(zé)抑制的K27me3在低氧時(shí)被抑制，負(fù)責(zé)激活的K4me3在低氧時(shí)被激活，表示在低氧條件時(shí)，再生能力在基因?qū)用娓菀妆患せ?/p>

在平時(shí)的高氧環(huán)境中，小鼠體內(nèi)那些負(fù)責(zé)再生的核心基因被K23me3牢牢鎖住；但切換到低氧環(huán)境，負(fù)責(zé)激活的K4me3就大量接管了它們，讓那些只有在胚胎發(fā)育時(shí)期才會(huì)用到的關(guān)鍵基因，重新獲得了被讀取的機(jī)會(huì)。

通往年輕和再生的路徑并沒(méi)有消失，只是在自然狀態(tài)下沒(méi)有被啟動(dòng)。而現(xiàn)在這個(gè)變化，無(wú)異于我們長(zhǎng)久以來(lái)想做到的“表觀遺傳重塑”

再生的鑰匙，被我們丟哪了？

目前為止我們看到，小鼠組織在低氧環(huán)境下已經(jīng)做好了從物理到基因?qū)用娴臏?zhǔn)備工作，只等一個(gè)決定性的信號(hào)，就可以真正動(dòng)工了。

科學(xué)家在已經(jīng)做好準(zhǔn)備的小鼠細(xì)胞中加入了一組能夠誘導(dǎo)肢體發(fā)育的強(qiáng)效生長(zhǎng)因子——BFCE。然后我們真的看見(jiàn)了再生：

圖注：黃色的亮點(diǎn)是Fgf8蛋白，它標(biāo)志著再生的啟動(dòng)

在低氧環(huán)境的加持下，原本修補(bǔ)傷口都費(fèi)勁的小鼠肢體，開(kāi)始表達(dá)出以往沒(méi)有的Fgf8蛋白，這表明細(xì)胞已經(jīng)從單純的愈合轉(zhuǎn)向真正的器官重建

這時(shí)就有人問(wèn)了，派派派派，為什么我們要這么費(fèi)勁才能重啟的再生過(guò)程，蝌蚪它們卻天生就擁有呢？難道說(shuō)這是進(jìn)化過(guò)程中，又一種被我們“拋棄”的能力嗎？

圖注：不能再生的動(dòng)物，高表達(dá)著EGLN和VHL基因

科學(xué)家通過(guò)對(duì)比不同動(dòng)物的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)了人類和小鼠體內(nèi)高表達(dá)著一類特殊的“監(jiān)管蛋白”（如EGLN和VHL），只要環(huán)境中有充足氧氣，它們就會(huì)降解掉那個(gè)重要的HIF1A。而蝌蚪和蠑螈體內(nèi)的這套系統(tǒng)則幾乎不啟動(dòng)。

是的，這也許又是進(jìn)化的權(quán)衡：在陸地的高氧環(huán)境中，哺乳動(dòng)物追求的是更精密的大腦、更穩(wěn)定的代謝和更嚴(yán)苛的癌癥防御系統(tǒng)。為了防止細(xì)胞在修復(fù)過(guò)程中過(guò)度增殖失控，進(jìn)化選擇犧牲了那份原始的再生能力。

結(jié)語(yǔ)

以往，我們可能傾向于接受自己天生就沒(méi)有再生能力的事實(shí)，而今天，我們不僅了解到了“關(guān)閉”再生能力的關(guān)鍵點(diǎn)，甚至還見(jiàn)到了成功的重啟范例。

更妙的是，有些我們已知的抗衰方案，就與今天的實(shí)驗(yàn)有著同一套思路——比如，間歇性低氧訓(xùn)練（IHT）就直接利用了本文提到的HIF1A機(jī)制，用短暫的低氧壓力穩(wěn)定HIF1A，從而激活干細(xì)胞、改善線粒體功能；高壓氧艙呢，在你回到正常環(huán)境時(shí)，身體也會(huì)產(chǎn)生一種“相對(duì)缺氧”的錯(cuò)覺(jué)，誘發(fā)類似低氧的修復(fù)反應(yīng)。

盡管從喚醒潛能到真正的“斷肢重生”還有不短的距離，但這仍然是一個(gè)值得欣喜的消息。

抗衰老的方案，遠(yuǎn)不止偏被動(dòng)的“查漏補(bǔ)缺”，更是一場(chǎng)我們或許可以主動(dòng)發(fā)起的時(shí)間博弈。當(dāng)我們真正掌握了這把調(diào)節(jié)氧氣感知的鑰匙，也許歲月對(duì)我們來(lái)說(shuō)，將只是一段可以隨時(shí)被重新激活、重新開(kāi)啟的旅程。

參考文獻(xiàn)

[1] Tsissios, G., Leleu, M., Hu, K., Demirtas, A. E., Hu, H., Vinzens, S., Kawanishi, T., Skoufa, E., Valanju, A., Valente, A., Noseda, L., Ochi, H., Herrera, A., Sakar, S., Tanaka, M., Wickstr?m, S. A., Zenk, F., & Aztekin, C. (2026). Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration. Science, 392(6794). https://doi.org/10.1126/science.adw8526

[2] Hong, W. X., Hu, M. S., Esquivel, M., Liang, G. Y., Rennert, R. C., McArdle, A., Paik, K. J., Duscher, D., Gurtner, G. C., Lorenz, H. P., & Longaker, M. T. (2014). The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. Advances in wound care, 3(5), 390–399. https://doi.org/10.1089/wound.2013.0520

[3] Sinha, K. M., Tseng, C., Guo, P., Lu, A., Pan, H., Gao, X., Andrews, R., Eltzschig, H., & Huard, J. (2019). Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) is a major determinant in the enhanced function of muscle-derived progenitors from MRL/MpJ mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33(7), 8321–8334. https://doi.org/10.1096/fj.201801794R