Nat Cancer | 王維民團(tuán)隊揭示高爾基體跨膜蛋白TMEM87A調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡和免疫治療反應(yīng)性的新機(jī)制

鐵死亡（ferroptosis）是一種由膜脂質(zhì)過氧化 物 過度累積觸發(fā)的細(xì)胞死亡方式 ，因其能夠放大腫瘤—免疫循環(huán)而備受關(guān)注。多 種細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體等，已被證實參與脂質(zhì)過氧化的起始、放大與傳播過程，共同構(gòu)成了鐵死亡 發(fā)生 的膜結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。然而，高爾基體作為負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)與脂質(zhì)加工分選的關(guān)鍵膜性細(xì)胞器，其在鐵死亡中的功能角色，以及其駐留蛋白是否參與該過程的調(diào)控，此前尚未被揭示。

2026年4月21日，華中科技大學(xué)同濟(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王維民教授團(tuán)隊在Nature Cancer雜志上發(fā)表了題為TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)鐵死亡早期高爾基腔內(nèi)pH的升高會抑制腫瘤細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，并鑒定出高爾基體跨膜蛋白TMEM87A通過維持腔內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)以抑制鐵死亡， 進(jìn)一步 闡明了TMEM87A 調(diào)控 的鐵死亡 抵抗 在腫瘤免疫逃逸中的潛在機(jī)制，為靶向TMEM87A 增效 腫瘤免疫治療 提供 了全新的策略 和 依據(jù)。

研究團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)在鐵死亡誘導(dǎo)劑處理腫瘤細(xì)胞早期高爾基體膜上出現(xiàn)快速 的 脂質(zhì)過氧化 物 累積，且伴隨高爾基體pH升高，這一現(xiàn)象可被脂質(zhì)過氧化 抑制劑 Ferrostatin-1 所 逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步篩選出高爾基體定位 的 跨膜蛋白TMEM87A 通過維持高爾基體pH穩(wěn)態(tài)抑制鐵死亡 的發(fā)生 。機(jī)制研究表明，TMEM87A缺失 的 腫瘤細(xì)胞中FSP1呈現(xiàn)更多胞內(nèi)點狀聚集，F(xiàn)SP1介導(dǎo) 的膜上CoQ還原功能受損， 還原型輔酶Q水平下降， 從而導(dǎo)致 腫瘤細(xì)胞 對 鐵死亡 的敏感性增強(qiáng) 。 在體內(nèi) ，TMEM87A缺失顯著抑制多種腫瘤的進(jìn)展，且這一抑瘤效應(yīng)可被鐵死亡抑制劑或ACSL4敲除所逆轉(zhuǎn)， 提示 TMEM87A缺失通過促進(jìn)腫瘤鐵死亡 發(fā)揮效應(yīng) 。 機(jī)制上，TMEM 87 A缺失會增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對CD 8 + T細(xì)胞的殺傷敏感性，并且會導(dǎo)致腫瘤浸潤 CD8 ? T細(xì)胞 數(shù)目的 增加 和其 效應(yīng) 性 功能 的增 強(qiáng)。 聯(lián)合PD-1抗體治療顯示，TMEM87A缺失的腫瘤對PD-1抗體更敏感 ， 并且會 顯著延長小鼠 的 生存期。進(jìn)一步 的 臨床樣本分析證實，TMEM87A高表達(dá)與黑色素瘤、肺癌患者免疫治療響應(yīng)不佳及總生存期縮短顯著相關(guān)。

綜上所述，該研究首次報道了鐵死亡早期高爾基體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化、高爾基體腔內(nèi)pH升高這一現(xiàn)象，并闡明高爾基體跨膜蛋白TMEM87A通過維持高爾基體pH穩(wěn)態(tài)從而抑制鐵死亡的機(jī)制。抑制TMEM87A可促進(jìn)腫瘤鐵死亡、重塑免疫微環(huán)境并增強(qiáng)免疫檢查點 抑制劑治療 療效。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對鐵死亡亞細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的 認(rèn)知 ，也為開發(fā)基于靶向TMEM87A的腫瘤聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。

華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王維民教授為本文獨(dú)立通訊作者。華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后李經(jīng)和博士研究生周瑀涵為共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01156-9

制版人： 十一

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