腦細胞脂肪堆積引發阿爾茨海默？爭議中的AD新藥加速賽道回溫丨億歐健談

圖：電視劇《都挺好》

平均每3秒鐘，就會有一個人被診斷患有阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）。這一病癥影響著全球5000多萬人，然而研究人員至今沒有找到治愈這種病的方法。

1906年，德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默首次報告了一例具有進行性癡呆表現的患者案例，患者是一名51歲女性，她的癥狀包括嚴重的記憶障礙，語言表達和理解能力受損。該女士去世后，解剖后發現大腦嚴重萎縮。在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細胞和異常積物充滿了四周。

自此，AD的致病機理成為研究焦點，并逐漸形成了淀粉樣β蛋白假說、tau蛋白假說、膽堿能假說和線粒體假說等主流理論。

由于AD發病機制復雜且臨床試驗審核程序嚴苛，因此AD新藥研發最高失敗率達99.6%，被稱為藥物研發的“黑洞”。強生、羅氏、默沙東、禮來都曾在AD藥物研發這一領域受挫，目前雖然已有AD治療的相關藥物獲批，但暫未得到廣泛認可。

而此前一篇支撐淀粉樣β蛋白假說的奠基論文（A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory）被曝造假，也為AD的研究領域帶來了一定程度的困擾和不確定性。

由于AD病程較長，平均在患病后10年進入中期，14年進入晚期。AD藥物就需要患者長期服用，且患者群體規模龐大，有機構預測相關市場規模或達千億美元。因此，關于AD的各類研究不斷涌現，成為各大醫藥公司關注的焦點。

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最新研究揭示發病機制？

阿爾茲海默癥（AD）是一種進行性、不可逆轉的神經退行性疾病，病程緩慢且起病隱匿，多發于60歲以上人群。據WHO預計，2050年全球AD患者將增至0.83-1.11億。根據一項 2015 至 2018 年的全國橫斷面研究，中國有 1507 萬 60 歲以上的患者患有癡呆，其中 AD 患者 983 萬人。一項全國性研究顯示，2015年中國 AD 患者年度治療費用為 1677.4 億美元，預計到 2050 年將增加至 1.8 萬億 美元。

今年3月，斯坦福大學醫學院 Tony Wyss-Coray 團隊在國際學術期刊 Nature 上發表了研究論文：APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia。該研究發現，AD的根本原因可能是腦細胞中的脂肪堆積。

研究團隊通過對AD患者腦組織的單核RNA測序，發現了一種由脂滴相關酶ACSL1表達定義的小膠質細胞狀態，其中ACSL1陽性的小膠質細胞在APOE4/4基因型AD患者中最為豐富。這種酶的作用是增強這些細胞中的脂肪滴，從而導致神經元內tau蛋白的積累，最終引發細胞死亡，造成記憶力喪失和認知障礙等癥狀。該研究可能為阿爾茨海默病的治療提供新的策略。

此前，關于APOE與AD相關性的研究也一直在進行，多項研究發現，APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過度磷酸化和聚集、認知能力下降加速相關。

2022年11月16日，美國麻省理工學院（MIT）蔡立慧團隊在 Nature 上發表研究論文：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes。通過對死后人類大腦的單細胞測序清晰地表明，APOE4以一種基因型特異性的方式對不同腦細胞類型產生非常明顯的影響。

遺傳變異是阿爾茨海默病最主要的危險因素，全基因組關聯分析研究表明，APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風險將提高8-12倍。

目前，我國正常人群中約有20%攜帶APOE 4基因型，但并不是說攜帶這個風險基因將來就一定會發展為阿爾茨海默病。

復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師郁金泰曾表示，AD是遺傳和環境因素相互作用的復雜疾病，基因通常可以解釋其中一部分信息，但是多種因素都可能參與疾病的發生發展。

日本根津生命科學株式會社執行董事李軍告訴億歐大健康，根津生命科學首席科學家西野武士教授認為AD由于基因變異的發病率非常低，發病機制異常復雜，很難從基因角度來確定病因，因此通過基因治療來達到根治AD的期待比較渺茫，盡管對于醫學探索十分重要。

基因治療通常指通過修復、替換或抑制病毒或病理性基因來治療罕見疾病，在這些領域相比傳統小分子藥物和大分子藥物具有一定的優勢，但從生產技術上很難實現。尤其是針對人類大腦，藥物輸送依然是是主要技術障礙，副作用依然是主要的治療風險。

根津生命科學認為，AD發病機制與衰老（即器官老化）密切相關，而這種關系與器官（特別是大腦）的能量供給具有直接聯系。中樞神經細胞能量補救途徑的缺失會導致依賴這一途徑的人體器官陷入“ATP雪崩”狀態，導致大腦內特有的清理系統嚴重失能，引發變性蛋白積累的急劇惡化后果。人體特定器官例如神經系統的能量補救機制研究將為新藥開發提供重要依據。

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AD新藥副作用引發爭議

雖然人們對AD發病機制依然眾說紛紜，但目前已有AD治療的相關藥物獲批。

自1993年起，FDA共批準了6種阿爾茨海默病藥物。分別為1993年批準的他克林、1996年批準的多奈哌齊、2000年批準的卡巴拉汀、2001年批準的加蘭他敏、2003年批準的鹽酸美金剛、2014年批準的美金剛/多奈哌齊復方制劑（不算新藥）。這些藥物基本上只能改善疾病的癥狀，而不能有效延緩疾病進程。

過去近20年間，鮮有針對性新藥能醫治阿爾茨海默癥患者。然而在2021年-2023年，FDA連續批準了日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發單抗體藥Aducanumab 和 Lecanemab。

盡管科學顧問小組以8比1的投票結果反對批準Aducanumab，但FDA仍然堅持其立場并予以批準。這一決定引發了不小的爭議，導致三名小組成員在FDA批準后選擇辭職。雖然Aducanumab在美國方面獲得了許可，但在歐洲和英國并未得到認可。

2024年1月，侖卡奈單抗（Lecanemab）在中國獲批，適應癥為治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。據衛材（中國）藥業有限公司官方消息，侖卡奈單抗國內定價為每瓶2508元[規格為200毫克（2毫升）/瓶]。

侖卡奈單抗（Lecanemab）是一種重組人源化單克隆抗體，對大腦內可溶性Aβ蛋白聚集體有高度的親和力，通過與早期AD患者腦內異常堆積的可溶性Aβ蛋白聚集體的靶向結合，并將其隔離形成可從循環中除去的免疫復合物，從而促進患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，進而緩解疾病進展。

據了解，使用Lecanemab治療18個月后，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。但臨床試驗結果中的不良反應引發爭議，接受改藥物治療17.3%的患者出現了腦出血（安慰劑對照組為9%），12.6%的患者出現了腦腫脹（安慰劑對照組為1.7%）。但FDA還是批準了該藥物上市。

此外，lecanemab在臨床試驗中還發生了死亡病例。2022年11月，衛材與渤健公布了Lecanemab詳細的臨床試驗數據，在1795位早期AD患者中，治療組死亡6例，安慰劑組死亡7例。但相關論文指出：沒有死亡病例與Lecanemab相關，或者與腦水腫或出血有關，但承認Lecanemab與不良事件有關，需要更長時間的試驗來確定療效和安全性。

西野武士教授的團隊對開發抗體藥抱著謹慎態度，從療效和可使用周期來看，抗體藥最終會走向既有的癥狀對應性藥物的結果。“因為必須尋找某個固定靶點的思維，導致抗體藥的開發思路把AD的一個結果當成了病因，因此無法從根源上解決問題”。

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AD藥物研發賽道回溫

盡管存在爭議，但Lecanemab的成功獲批打開了FDA加速批準的大門，也讓各大藥企針對AD的藥物研發重新燃起希望。

進展最快的應屬衛材與禮來制藥合作開發的單克隆抗體donanema，目前正處于III期試驗。但今年3月8日，根據FDA最新消息，決定推遲禮來donanemab藥物的上市批準，并將組織外部專家會議討論該藥物的安全性和有效性。據悉，這是該藥物第二次遭遇監管審批延期。

2023年，強生制藥部門與AC Immune合作開發一款名為ACI-35.030的AD疫苗。在看到該款疫苗的1b/2a期中期數據之后，強生選擇與AC Immune合作推進ACI-35.030的進一步開發。

2022年，默沙東與Cerevance簽署了一項11億美元的協議，旨在回歸治療阿爾茨海默病的新靶點研究。

根據天風證券研報，2022年以來國內處在三期臨床階段的AD藥物包括諾和諾德、默沙東聯合研發的口服司美格魯肽，禮來制藥研發的Remternetug，渤健制藥與衛材藥業研發的Aducanumab。

在國內醫藥領域，據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據，全國共有阿爾茨海默病藥物相關臨床試驗91項。截至目前，國內布局該病的新藥研發上市公司包括先聲藥業、恒瑞醫藥、通化金馬等。

恒瑞醫藥自主研發的Aβ單抗正處于臨床I期的研究階段；先聲藥業則采取仿創結合的策略，與Vivoryon達成超5億美元的合作，成功引進口服QPCT小分子抑制劑進入臨床II期試驗；通化金馬布局的是一款新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，該藥用于治療輕中度AD。藥物之外，無創腦刺激、干細胞療法等臨床試驗也在加快進行中。

盡管困難重重，但近年的很多研究仍然取得了很大的進展，相關藥物的研發也已初見曙光。此外，積極推行早期生活方式的預防措施，也被認為可以顯著降低AD的發病率。同時，早發現并盡早治療對于延緩疾病的進展也有極其重要的意義。

參考資料：

Nature | 被忽略百年的發現終獲證實！阿爾茨海默病的隱藏“元兇”找到了——生物谷

入選年度最佳Cell論文，蔡立慧團隊在單細胞層面解析阿爾茨海默病的復雜性——澎湃新聞

日美研發阿爾茨海默病新藥臨床數據公布，受試死亡病例不到1%——澎湃新聞

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