這種創(chuàng)新療法，對(duì)腫瘤實(shí)施定向爆破！

文|菠蘿

放射配體療法

化療和放療是最常用的癌癥治療手段，就殺傷癌細(xì)胞來說，它們都是很有效的，但是，它們在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺死正常細(xì)胞，所以出現(xiàn)了副作用。因此，開發(fā)新一代抗癌藥的關(guān)鍵思路就是四個(gè)字：精準(zhǔn)殺傷！

想象一下，如果我們能精準(zhǔn)地把化療或放療投遞到腫瘤部位，進(jìn)行局部高強(qiáng)度攻擊，那就能更有選擇性地殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)避免誤傷正常細(xì)胞，應(yīng)該會(huì)帶來更好的效果和安全性。

這個(gè)想法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了，就是現(xiàn)在最火的兩大類抗癌新藥：定向投遞化療的叫“抗體偶聯(lián)藥物”，英文縮寫是“ADC”，定向投遞放療的叫“放射配體療法”，英文縮寫是”RLT”。

抗體偶聯(lián)藥物以前我寫過，今天就介紹一下放射配體療法。

顧名思義，放射配體療法最關(guān)鍵就兩個(gè)部分：放射和配體。

放射，指的是“放射性同位素”， 它就像小型炸彈，會(huì)發(fā)出放射線殺死腫瘤細(xì)胞，而配體，指的是結(jié)合癌細(xì)胞的部分，它負(fù)責(zé)識(shí)別并緊緊抓住癌細(xì)胞表面的特異靶點(diǎn)。

放射配體療法的原理，簡單說就八個(gè)字：精準(zhǔn)制導(dǎo)，定點(diǎn)爆破。

當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，配體負(fù)責(zé)導(dǎo)航，精準(zhǔn)地把放射性同位素帶到腫瘤細(xì)胞、釋放高能射線，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行近距離貼身打擊。

傳統(tǒng)放療像大規(guī)模空襲，狂轟濫炸，能消滅敵人，但難免誤傷平民，而放射配體療法就像帶著炸彈的士兵，找到敵營后，把炸藥包精準(zhǔn)塞到對(duì)方總部，然后引爆，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)清除，消滅癌細(xì)胞。

幾十年的科研迭代

放療，也就是用放射線來治療腫瘤，是100多年前發(fā)現(xiàn)X射線后產(chǎn)生的。而將放射性同位素用于體內(nèi)靶向治療，則可以追溯到上世紀(jì)40年代。

當(dāng)時(shí)，研究甲狀腺疾病（包括甲亢和甲狀腺癌）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)器官特別愛吃碘元素，于是靈機(jī)一動(dòng)，想到用放射性的碘元素（最常用是碘131）來投喂甲狀腺。甲狀腺細(xì)胞歡天喜地地?cái)z取了碘，卻沒想到吃下的是帶放射性的藥物。從此，這種“定向爆破”的方法成為了治療甲狀腺疾病的有效手段，直到今天依然是甲狀腺癌的主要療法之一。

放射性碘元素治療的成功，讓科學(xué)家一直在思考：如何把這種治療思路拓展到其他癌癥呢？

但甲狀腺是個(gè)特例，它天生喜歡碘元素，別的腫瘤可沒這么主動(dòng)吃藥。怎么辦呢？最終，生物技術(shù)的突破給了我們辦法：通過研發(fā)能特異結(jié)合到癌細(xì)胞表面的元件，再把它和放射性元素連起來，也一樣可以實(shí)現(xiàn)定向投放。既然癌細(xì)胞不主動(dòng)吃藥，我們就人工給它灌進(jìn)去！

這就是放射配體療法，一種靶向配體和放射性核素的組合體。

即使癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移，只要表達(dá)靶點(diǎn)分子，就能被放射配體療法盯上，完成殺傷，所以它是一種很有前景的全身性藥物，這點(diǎn)和抗體偶聯(lián)藥物有異曲同工之妙。和抗體偶聯(lián)藥物相比，靶向的放射配體療法甚至更加直接，不需要水解和藥物釋放過程，只要到達(dá)部位，就能釋放能量，完成攻擊。

第一代的放射配體療法藥物2002年在批準(zhǔn)上市，它是帶著放射性釔-90元素的CD20抗體用于治療難治性B細(xì)胞淋巴瘤。它有一定療效，但因?yàn)榉N種原因，在市場上并不算成功，也沒在中國上市。但它證明了放射配體療法的可行性，也為改進(jìn)藥物提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

根據(jù)這些經(jīng)驗(yàn)，又經(jīng)過20多年的探索，基于肽類和小分子的新一代放射配體療法的出現(xiàn)，打開了新局面。

2017年起，歐美批準(zhǔn)了帶放射性元素镥-177的放射配體療法上市，用于治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，標(biāo)志著放射配體療法新的突破，成為抗癌藥物中的新成員。

2022年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了第二款同類的放射配體藥物，用于晚期前列腺癌。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對(duì)罕見，而前列腺癌則患者眾多，市場巨大，所以一下子讓這類藥物受到了很大關(guān)注。

大家從名字就能看出來，這倆藥都是用177Lu也就是镥-177這個(gè)放射性元素，能放出β射線殺傷癌細(xì)胞。但兩種藥接上的靶向配體不同，前者用的配體能結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而后者則結(jié)合前列腺癌。

放射配體療法是一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù)，配體不同，藥物特異性就不同。理論上通過替換針對(duì)不同癌細(xì)胞的配體，就能生產(chǎn)出針對(duì)不同腫瘤的的抗癌藥。

臨床研究數(shù)據(jù)

已經(jīng)上市的這倆放射配體療法效果到底如何呢？

針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤的放射配體療法藥物是第一個(gè)上市，數(shù)據(jù)也是最早公布的。2017年頂尖期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表論文，200多位晚期進(jìn)展的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者分別使用RLT新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物奧曲肽，或單獨(dú)用奧曲肽。結(jié)果顯示組合方案讓患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了將近79%！

從下圖就能看出，二者差異非常顯著，新藥讓大部分患者的腫瘤進(jìn)展顯著延緩，超過一半的患者超過兩年沒出現(xiàn)進(jìn)展，這在以往是極少見的。

第二個(gè)上市的RLT，針對(duì)的是前列腺癌，患者群體比前一個(gè)藥大了至少一兩個(gè)數(shù)量級(jí)，因此受到的關(guān)注也大很多。

相對(duì)歐美，中國的前列腺癌不算多，但發(fā)病率正在持續(xù)增加，因?yàn)樗鼘儆凇案毁F癌”，社會(huì)發(fā)展越好，患者數(shù)量往往越多，這和壽命延長、久坐不動(dòng)、高脂飲食等都有關(guān)系。

這個(gè)RLT針對(duì)的靶點(diǎn)是PSMA。PSMA的中文全名叫“前列腺特異性膜抗原”，說白了，就是前列腺癌細(xì)胞表面的分子和標(biāo)記。它就像前列腺癌細(xì)胞的身份標(biāo)簽，在大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞上都高表達(dá)，特別是晚期的患者。

這個(gè)療法用的配體部分能結(jié)合到前列腺癌細(xì)胞的PSMA靶點(diǎn)上，一旦結(jié)合，它攜帶的放射性同位素镥-177就會(huì)在結(jié)合點(diǎn)處用放射線殺傷癌細(xì)胞。

第二個(gè)RLT的重要數(shù)據(jù)同樣發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在代號(hào)為VISION的3期臨床試驗(yàn)中，800多名激素抵抗性晚期前列腺癌患者分成兩組：對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)治療，而治療組接受RLT新藥+標(biāo)準(zhǔn)治療。

結(jié)果為：在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入RLT新藥，患者的中位無進(jìn)展生存期從3.4個(gè)月延長到8.7個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了60%，而中位總生存期從11.3個(gè)月延長到15.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了38%，客觀緩解率也從3%大幅提高到了51%。

有些患者的響應(yīng)特別明顯，比如下面這張圖就挺酷的，被評(píng)為了“2018年核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)的年度圖像”。

治療廣泛轉(zhuǎn)移的腫瘤患者使用RLT療法的前后對(duì)比

來源：澳大利亞墨爾本癌癥中心

這是八位晚期前列腺癌患者在2期臨床研究中，接受RLT治療前后3個(gè)月的PET掃描結(jié)果，紅色基本都是腫瘤病灶。

在使用RLT之前，這些患者都已經(jīng)用過了標(biāo)準(zhǔn)療法，但腫瘤依然廣泛轉(zhuǎn)移，但用了新藥后，8位患者的紅色區(qū)域都顯著減少，表明腫瘤細(xì)胞大幅減少，腫瘤標(biāo)記物PSA水平更是平均下降了98%以上。

正是因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)，自2022年上市以來，這種前列腺癌放射配體療法在歐美愈加受到關(guān)注和應(yīng)用。

當(dāng)然，任何療法都有副作用，放射配體療法也不例外。

雖然相比普通放療來說，這種定向放射藥物通常副作用更小，但也不是毫無問題，這類藥常見的副作用包括乏力、惡心、食欲下降及輕度貧血等。每個(gè)靶點(diǎn)還有自己特殊的副作用，比如由于PSMA蛋白在唾液腺也表達(dá)，一些患者用了藥物后會(huì)出現(xiàn)口干的困擾。不過總體來說，這些副作用都還算可控。

還有很多人擔(dān)心輻射問題，畢竟這個(gè)是帶放射性的藥物。這點(diǎn)確實(shí)很重要，所以使用的時(shí)候必須專業(yè)人士操作，需要特別小心。在用藥時(shí)要按標(biāo)準(zhǔn)流程操作，注意防護(hù)。國際經(jīng)驗(yàn)來看，這款藥上市兩年多以來，美國、澳大利亞、加拿大、英國等地方用這類藥都是以門診為主，不需要住院，輸液完待幾個(gè)小時(shí)，符合條件就可以走了。當(dāng)然，回去后自己還是要按要求進(jìn)行基礎(chǔ)隔離，保護(hù)好身邊的家人和朋友。

中國發(fā)展和未來

毫無疑問，放射配體療法是值得大家關(guān)注的一類新穎的癌癥治療手段。它拓寬了醫(yī)生手里的兵器譜，也給部分患者帶來新的選擇。

除了已經(jīng)和即將上市的藥物，放射配體療法還在不斷拓展和優(yōu)化。

比如，可以嘗試不同的配體。前面說過，換個(gè)配體，藥物就能靶向不同的癌細(xì)胞，因此這類療法還可以探索除了前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤外的其它腫瘤。

另外，可以替換不同的同位素。镥-177發(fā)射的主要是β射線，還有能放出α射線的元素，比如錒-225，理論上療效還有可能繼續(xù)提升。

這些想法現(xiàn)在都已經(jīng)在積極的探索階段。可以預(yù)見，未來幾年內(nèi)，我們會(huì)看到更多相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，拓展放射配體療法的應(yīng)用場景和療效。它的發(fā)展值得關(guān)注和期待。

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2017;376:125-35.

2. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021;385:1091-103.

3. Targeted radionuclide therapy: an evolution toward precision cancer treatment.

AJR Am J Roentgenol. 2017;209(2)277-288.

4. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pluvicto-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer

5. https://www.phirda.com/artilce_37046.html