自閉癥流行率狂飆的當下，應該摒棄“譜系”說法，改用“亞型”區(qū)分嗎？

來源：小丫丫自閉癥

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自閉癥“譜系化”的

歷史意義

自閉癥是一種廣泛性的發(fā)育障礙，表現(xiàn)為社交交流障礙和重復刻板的行為和思維方式。

自閉癥80年來的歷史一直血淚斑斑。

開始于1900年代的社會達爾文主義思潮在西方社會造成了包括自閉癥的殘障個體被隔離、被殘害。

到1950年代開始，自閉癥社區(qū)又陷入了“冰箱媽媽”假設的悲劇，指責父母尤其是媽媽的冷漠造成了孩子的自閉癥。許多孩子被強制從父母身邊帶走，最后不知所終。時至今日，自閉癥群體依然在社會的不理解、不接納中茍延殘喘。

在這樣的背景下，對自閉癥和自閉癥群體都需要一個不同的、新的認識。

1999年，澳大利亞社會學者Julia Singer首次提出，自閉癥是神經多樣性的一種存在，是神經發(fā)育上的一種偏差，一種自然的存在，并不是單純的障礙或者疾病。

神經多樣性的提出，讓自閉癥有了譜系化的特征：每個自閉癥個體都位于7彩光譜的某個地方。

2013年，美國精神病學會（APA）在《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-5）中，將DSM-IV中的自閉癥、阿斯伯格綜合征和非特異性的廣泛性發(fā)育障礙（PDD-NOS）等統(tǒng)一為自閉癥譜系障礙的單一診斷，從而進一步將自閉癥譜系化。

神經多樣性概念下的自閉癥譜系化，讓自閉癥群體有了一個合力，有利于自閉癥的倡導和權利爭取，防止自閉癥群體被污名化，邊緣化甚至妖魔化。

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自閉癥反譜系化——

自閉癥亞型區(qū)分的努力

目前，自閉癥的診斷還沒有醫(yī)學方法，主要基于臨床的行為觀察。而每個人在不同的環(huán)境和時間，都多多少少會表現(xiàn)出某些自閉癥或者類似自閉癥的特質，由此，自閉癥的診斷就有一定的主觀和隨意性，從而形成擴大化的趨勢。自閉癥流行率從1980年代到現(xiàn)在，增加了近30倍。以DSM-IV的主編，Allen Frances博士為代表的學者認為，診斷的擴大化是如今自閉癥流行率不斷上升的原因。

擴大化的結果，就有人將愛因斯坦、牛頓、喬布斯和比爾?蓋茨等診斷有自閉癥。在自閉癥譜系障礙的大框架下，這些天才人物就和一個30歲生活還不能自理的個體都有同樣的診斷——但是，無論如何，二者在診斷、評估、教育和科研上，都無法混為一談。

最終的結果是，可能誰也得不到自己需要的合適的支持和幫助，在科研上也會是一地雞毛。

因而，雖然譜系化更有助于人們認識到這個群體的存在，但是，對自閉癥進行亞型的劃分還是非常有必要的。

其實，DSM-5本身，也試圖根據(jù)個體需要的支持程度，分成1， 2， 3三個級別。但是，這個分類非常模糊性，具有很大的不確定性，其實用和科研價值都沒有得到廣泛地認可。

自閉癥亞型區(qū)分的第一個努力，是根據(jù)自閉癥的行為表現(xiàn)進行區(qū)分。

然而，自閉癥的個體千差萬別，就像著名的自閉癥人士Steven Shore說的，如果你人士一個自閉癥個體，那么你就只認識了那一個自閉癥個體——當然，不能將每個人都列為一個單獨的亞型。

比較成功的嘗試是Catherine Lord領導的2021年《柳葉刀》自閉癥委員會提出的重度自閉癥的概念，該概念在2025年的國際自閉癥聯(lián)合會的年會（INSAR）上進一步完善，專門指那些沒有語言、需要24小時看顧，IQ值不高于50 的自閉癥個體，被稱為自閉癥反譜系化的一個里程碑——這是一個很好的嘗試，目前Catherine Lord等人正在試圖推動將其作為未來DSM中的一個診斷。當然，這僅僅是將一部分自閉癥個體拿出來，形成一個亞型，而不是對整個自閉癥群體進行區(qū)分。

自閉癥亞型區(qū)分的第二個努力是根據(jù)個體攜帶的基因變異進行劃分。通過大規(guī)模的基因測序技術，人們發(fā)現(xiàn)了許多所謂單一基因變異造成的自閉癥，這類被認為有確定基因基礎的自閉癥也成為癥候型自閉癥，其中包括雷特綜合征(MECP2基因)，脆性染色體綜合征（FMR1基因）等等。

當前有大概5-20%的自閉癥個體能用癥候型自閉癥進行解釋（雖然并不是總是正確），而其他80%以上的個體被認為是許許多多的基因變異共同作用的結果——也就是許許多多相關基因，都有一定的加權貢獻，這就是就是所謂多基因貢獻值（PGS）。PGS和自閉癥之間更多的還是相關性，并不是因果關系。

當然，單純根據(jù)行為特質或者基因變異進行亞型區(qū)分不是最終目的。

更有意義的事，根據(jù)相同行為特質去尋找其背后的基因變異，或者根據(jù)相同的基因變異去尋找類似的行為特征——也就是將表型和基因信息聯(lián)系起來。就像雷特綜合征一樣，最早1954年由奧地利學者Andreas Rett根據(jù)臨床觀察進行了定義，1999年，美國貝勒醫(yī)學院Huda Zoghbi 教授的團隊，最終發(fā)現(xiàn) Rett 綜合征是由 X 染色體上的 MECP2 基因突變引起的。這需要長期的積累和一些運氣成分。

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自閉癥亞型區(qū)分的

突破性進展

大數(shù)據(jù)庫的建立和現(xiàn)代人工智能的發(fā)展，加快了將行為特質與基因信息聯(lián)系起來的可能。

SPARK數(shù)據(jù)庫是西蒙斯基金會自閉癥系列研究項目的一個，該數(shù)據(jù)庫收集自閉癥個體的行為（表型）和基因信息，試圖揭示自閉癥形成的原因，從而發(fā)現(xiàn)針對個體的更好的干預、教育、服務和支持。目前已經收集了大約15萬自閉癥個體和20萬自閉癥個體家庭的信息。

利用SPARK數(shù)據(jù)庫，2025年7月9日，普林斯頓大學和西蒙斯基金會的研究者，在《自然 遺傳學》雜志正式發(fā)表文章，將自閉癥劃分為4個亞型。

和之前總是試圖從行為特征或者基因信息進行亞型區(qū)分不一樣的是，研究者以自閉癥個體為中心（person-centered）進行亞型區(qū)分。

他們綜合了5392名4-18歲兒童和他們的沒有自閉癥的同胞手足所具的239種行為特質——這些特質包括社交交流障礙、重復刻板行為、注意力缺陷、破壞性行為、焦慮/情緒障礙、發(fā)育遲緩和自傷行為等7個類別。然后，利用GFMM（有限混合模型）進行分析，將這5000多名自閉癥個體直接分成4個亞型——在模型訓練階段，作者運行了2-10個類別模型，最后發(fā)現(xiàn)分為4個亞型最合理。

在此基礎上，作者研究了4個亞型的基因信息，分析各個亞型的多基因風險值（PGS）以及新生變異、罕見變異和遺傳變異等信息，從而將4個亞型的特質和基因信息聯(lián)系起來。

第一組亞型人數(shù)最多，共1976名，占比約 37%。他們在自閉癥的核心障礙（社交交流障礙、重復刻板行為）上最為嚴重，同時破壞性行為、注意力缺陷和焦慮行為也比較嚴重。但是，他們一般沒有明顯的發(fā)育遲緩，和沒有自閉癥的兒童一樣，在相似的時間點達到相同的發(fā)育里程碑。這個亞型稱為“社交/行為障礙亞型（Social/behavioral)“。

第二組亞型有1002名兒童，占比19%，稱為自閉癥與發(fā)育遲緩混合亞型（Mixed ASD with Developmental Delay）。與第一組相反，這個亞型的兒童在重復刻板行為、社交交流障礙和自傷行為方面表現(xiàn)并不明顯，但是和其他亞型的兒童或者他們的同胞手足相比，有嚴重的發(fā)育障礙，因而他們存在語言、認知、智力、運動等各方面發(fā)育障礙，也更容易在早期的時候就診斷出來。但是，這個亞型的兒童一般不會有包括注意力缺陷、焦慮和抑郁等方面的擔心。

第三組亞型有1860名兒童，占比34%。這個亞型特質和“社交/行為障礙亞型”兒童相似，即在社交交流和重復刻板行為上存在障礙，只是沒有那么嚴重，同時，也沒有發(fā)育遲緩，稱為“中度障礙亞型（Moderate Challenges）”。但是和沒有自閉癥的同胞手足相比，這個亞型的個體在社交與行為方面依然存在很大的困難，因而，他們依然符合自閉癥的診斷。

第四組亞型有554名兒童，占比最小，為10%。這個亞型的兒童在各方面都有明顯的障礙，稱為廣泛性障礙亞型（Broadly Affected）。這一亞型兒童的社交交流障礙、重復刻板行為，注意力缺陷、情緒障礙、焦慮、抑郁等的嚴重程度和“社交/行為障礙亞型“兒童類似，或者更嚴重。同時還有發(fā)育障礙，因而他們有嚴重的認知障礙、語言能力不足，也更容易被早期診斷。

在基因信息的研究上，4個亞型的自閉癥多基因貢獻值（PGS）相互之間并沒有明顯的差別。這個可能也不奇怪：盡管自閉癥的譜系化，擴大了其診斷范疇，但是核心障礙是一樣的，依然是社交交流和重復刻板的行為和思維方式。

但是，4個亞型在其他共同障礙的多基因貢獻值（PGS）上有明顯的差異。第一亞型和第四亞型的注意力缺陷（ADHD）的PSG明顯高于其他兩個亞型。其中，第4 亞型的抑郁癥和智力障礙（IQ）的PSG也非常遠遠高于其他亞型。

除了根據(jù)PGS區(qū)分的常見變異，4個亞型在罕見而嚴重的基因變異（即可能造成編碼蛋白質失去功能而產生嚴重后果的變異）上也有差異。“廣泛性障礙亞型”的個體攜帶更多的新生而不是遺傳的罕見嚴重變異，“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”的個體則攜帶更多的遺傳性的罕見嚴重變異。

在臨床應用上，脆性染色體綜合征的個體攜帶有罕見而嚴重的基因變異（FMRP），并且伴隨有發(fā)育遲緩和智力障礙，屬于“廣泛性障礙亞型”或者“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”。但是，由于他們往往還表現(xiàn)出焦慮、以及沖動、多動和攻擊性行為等共同障礙，因而，脆性染色體綜合征應該屬于“廣泛性障礙亞型”。

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自閉癥亞型區(qū)分

可能帶來的革命性意義

可以預計的是，自閉癥亞型的分類可能會有不同的聲音，甚至批判的聲音。但是，以個體為中心，而不是將行為特質或者基因信息與自閉癥個體割裂的研究方法，是很了不起的創(chuàng)新。在此基礎上，成功地將自閉癥分為4個亞型，并將行為特質和基因信息聯(lián)系起來，無疑是自閉癥近年來研究的一個重要成果，為自閉癥的診斷評估、教育、科研和醫(yī)療提供了新的思路和新的可能。

研究中成功地將行為特質和基因信息聯(lián)系起來，在診斷和評估上，臨床行為觀察和基因測序的結果就可能相互驗證，有助于準確的診斷和評估。這樣就可以更好地了解孩子，了解他們可能出現(xiàn)的行為方式，預判他們可能有的共同障礙，從而提前做好應對計劃。

比如，“社交/行為障礙亞型”和“廣泛性障礙亞型”的兒童更容易有ADHD和焦慮癥等共同障礙，那么孩子在某個生命過程中，可能需要合適的藥物進行控制。——當然，要同時進行臨床評估和基因 測序，特別是文章中的全基因測序，目前依然非常昂貴。

同時基于行為特質和基因信息的自閉癥亞型，對自閉癥兒童的教育也非常重要。每個自閉癥兒童都是唯一的個體，但是如果在行為特質和基因信息上，他們屬于相同的亞型，他們的學習能力和學習方式可能就有類似之處，可以相互借鑒。當前，基于應用行為分析（ABA）的自閉癥兒童教育方法被認為是有證據(jù)證明有效的方法。

但是，對于不同的孩子，其有效性各不相同。1987年，UCLA教授諾瓦斯在發(fā)表了迄今為止，應用行為分析（ABA）的有效性最重要的一篇論文，成功率僅僅是47%，而另一大半兒童并沒有取得很好的效果 ——而且這個效果在今天看來，還有夸大的成分。如果能夠準確地找到不同亞型兒童的最佳學習方法，那么其有效性可能更高。

文章的結果清楚地表明，雖然都攜帶有基因變異，大多數(shù)的基因變異往往是遺傳或者在胚胎發(fā)育過程就能發(fā)現(xiàn)， 而“社交/行為障礙亞型”的個體卻是在嬰兒出生后才表現(xiàn)出來。

同樣都攜帶罕見的嚴重基因變異，“廣泛性障礙亞型”的個體往往是新生變異，“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”則更多的來自于遺傳。這些差異表明，自閉癥的生物學機制非常復雜而各不相同。在自閉癥的生物學研究中，將這些復雜而各不相同的個體混放在一起，就可能得不到一致性的結果。將相同亞型的個體放在一起研究才有可能在生物學機制、甚至藥物開發(fā)和治療上有些突破。就像2024年上市的小分子藥物Daybue，只是針對雷特綜合征，而不是整個自閉癥譜系。現(xiàn)在時髦的基因治療，也不可能針對整個譜系。

后記

歷史80多年來的研究，無論是教育方法，還是藥物干預，大部分都是將所有自閉癥個體混在一起研究。受試兒童的行為特質千差萬別，學習的方式各不一樣，背后的生物學機制各有特點，那么結果重復性很差，甚至自相矛盾，也不足為奇。同時基于行為觀察和基因信息的自閉癥亞型區(qū)分，以及以人為中心的研究方式，是很好的創(chuàng)新，也為未來的研究提供了新的思路。

也許在不久的將來，新的研究會發(fā)現(xiàn)，不同亞型的孩子最適合的教育方法，神經科學家和生物學家能夠找到每個亞型自閉癥背后不同的生物學機制，從而更準確地診斷評估每一個自閉癥的個體。

應該說，這僅僅是開始，而且4個亞型看起來有點武斷，應該不是最終的結果——這也是這篇文章在同行評議中，審稿人最大的問題。文章從預印版到正式發(fā)表也經歷了幾乎一年的時間。隨著更多的數(shù)據(jù)和AI技術的進一步發(fā)展，也許能夠建立更多的模型，進行更細致的亞型區(qū)分，為自閉癥個體提供更有效的教育方法和精準醫(yī)學診斷、評估，甚至治療。當然，這需要更大的數(shù)據(jù)庫和更準確的行為和基因信息。

必須指出的是，本文最大的一個不足，模型的建立都是基于歐洲裔的自閉癥個體。這個模型在亞裔、非裔和拉丁裔等少數(shù)族裔群體是否適用，還需要進一步的研究。

參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

Litman, A., Sauerwald, N., Green Snyder, L. et al. Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z