維護腸道菌群平衡，尋找預防和治療慢性病的全新突破口 | 大家

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張晨虹

上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝全國重點實驗室研究員、博士生導師

我們體內居住著數以萬億計的微生物伙伴，它們主要生活在腸道里，構成了一個精密的生態系統。這些腸道菌群不僅是消化助手，更是健康守護者——它們能合成人體必需的營養物質，調節免疫系統，甚至影響我們的代謝平衡。現代研究發現，這些肉眼看不見的微生物與肥胖、糖尿病等慢性病密切相關，當菌群生態失衡時，可能引發連鎖代謝異常。

腸道菌群從出生就開始建立，分娩方式和喂養方式決定了最初的微生物組成。這些微生物以我們吃下的食物為原料，進行著復雜的發酵工程，比如當攝入充足膳食纖維時，它們會產生有益健康的短鏈脂肪酸，幫助控制血糖、抑制炎癥；但若長期高脂高蛋白飲食，則可能產生損傷血管的代謝廢物。

通過調整飲食結構，特別是增加全谷物、蔬菜等富含膳食纖維的食物，可以有效優化菌群組成。這種干預不僅能改善肥胖患者的代謝指標，對遺傳性肥胖也顯示出調節潛力。

更令人振奮的是，移植健康菌群的新療法，已成功幫助糖尿病患者緩解神經病變等并發癥。

這些突破性進展揭示：維護腸道菌群平衡，可能成為預防和治療慢性疾病的新突破口。

肥胖及相關慢性病大流行

全球肥胖流行趨勢與社會經濟發展呈顯著正相關。美國1980年代肥胖患病率較低，2014年全美各州均達高流行強度。發展中國家同樣面臨挑戰，中國2016年肥胖人口達8960萬，2021年研究顯示約50%成年人達肥胖標準，青少年發病率攀升尤甚。

醫學界定肥胖采用體質指數（BMI）體系：世界衛生組織（WHO）標準將25.0～29.9 kg/m2定為超重，≥30.0 kg/m2為肥胖；中國修訂標準為24.0～27.9 kg/m2屬超重，≥28.0 kg/m2即肥胖。肥胖作為獨立危險因素，顯著增加糖尿病、高血壓等慢性病風險。糖尿病并發癥（視網膜病變、腎病等）患者及其前期人群構成重大的醫療負擔。

盡管遺傳因素（如特定基因突變）在部分肥胖個案中具有相關性，但近30年肥胖發病率激增現象（與人類基因突變率存在顯著差異）主要歸因于環境因素，特別是生活方式改變（包括膳食結構變化等）。工業化進程加速與肥胖流行趨勢的時空一致性為此提供了重要佐證。生活方式的轉變，特別是中國人群從傳統飲食模式向西方化飲食結構的改變等綜合性因素，與肥胖發生率的顯著上升存在密切關聯。

當前研究重點在于揭示這些改變導致肥胖的具體分子機制，特別是共生微生物體系在其中發揮的作用。

人是“超級生物體”

盡管人類在自我認知中作為獨立的哺乳動物個體存在，實則與復雜的微生物群落形成共生體系。

人體體表皮膚及內部多個生理系統（包括口腔、呼吸道、消化道、生殖道等）均存在著數量龐大的共生微生物，其種類涵蓋細菌、真菌、病毒、支原體、衣原體等類群，部分學者甚至將小型寄生蟲納入共生體系范疇。這種特殊的共生關系使得人類實質上成為由哺乳動物細胞與微生物共同構成的“超級生物體”。

人體與微生物形成共生體系，腸道菌群具有以下特征：總重1～2 kg，細胞數量存在爭議（10:1修正為1.3:1），基因組規模達宿主100～1000倍，承擔維生素合成等生理功能。菌群建立始于分娩：順產嬰兒接觸母體產道菌群，剖宮產暴露環境微生物。母乳喂養補充特定菌群，固體食物引入外源微生物，3歲前完成基礎構建，成年期相對穩定。腸道系統類似恒化培養裝置：未消化膳食纖維等物質構成菌群培養基，代謝產生雙向產物。膳食纖維生成短鏈脂肪酸（丁酸提供結腸60%～70%的能量）、次級膽汁酸等有益物；紅肉攝入則產生三甲胺等有害物。微生物代謝具有底物依賴性，同一菌株因營養差異產生不同代謝物。

人類健康狀態并非單純由宿主基因與環境互作決定，而是宿主基因組、微生物組與環境因素（特別是膳食結構）三方協同作用的結果。這種認知轉變要求我們在健康評估和疾病干預中，必須綜合考量微生物組與宿主之間的復雜互作機制。

腸道菌群影響人體健康

20世紀初，俄國科學家梅切尼科夫（Ilya Mechnikov，1908年諾貝爾獎得主）提出腸道菌群毒素致衰理論，認為微生物代謝產物毒性作用引發疾病，這與中醫“糞毒入血，百病風起”理念相契合——“糞毒”指菌群產生的生物活性物質異常入血致病。早期研究受限于技術條件，傳統微生物學依賴糞便體外培養，僅能分離20%的可培養菌種，且豐度比例失真。

分子生物學突破帶來轉機：聚合酶鏈式反應（PCR）結合16S小核糖體核糖核酸（16S rRNA）測序實現非培養菌群解析，通過分子標記區分菌種，電泳條帶反映豐度。

2008年二代測序商用化推動高通量研究，全基因組測序精確鑒定物種組成、功能基因（如維生素合成）。

多組學技術整合實現基因表達-代謝產物全維度解析，培養組學使可培養菌種數量提升30倍。技術革新實現三大跨越：1）研究規模擴展至萬人級隊列；2）研究深度延伸至功能機制；3）研究范式轉向多學科交叉。

學界認為宿主基因組、微生物組與環境共同塑造健康，“機制不明查菌群”成為新思路，菌群介導的跨物種互作成為研究疾病機制的突破口。現代技術可精準解析菌株通過免疫調節、代謝重編程影響宿主生理，推動研究進入機制驗證階段。

腸道菌群反映宿主的健康和生理狀態，通過胞內胞外成分、代謝產物以及移位等調節人體免疫、代謝、神經系統，影響腸內外組織和器官病變風險

在菌群與疾病的關聯研究中，肥胖是最早被關注的研究方向。

杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）團隊2004年發現肥胖/瘦型人群菌群差異，移植實驗證實肥胖菌群直接導致小鼠脂肪積累，首次揭示菌群調控宿主肝臟脂質代謝基因。

法國團隊提出內毒素假說：革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）穿透受損腸屏障引發慢性炎癥，導致胰島素抵抗。

我們團隊的研究發現，陰溝腸桿菌B29在肥胖期占菌群35%，減重后降至0.5%，小鼠定植該菌可誘發肥胖、胰島素抵抗及慢性炎癥，符合科赫法則三項驗證標準（患病個體高豐度、可分離純化、健康宿主定植重現表型），確證其為致病菌株。

腸道菌群與疾病有三類關聯模式：1）疾病繼發菌群改變；2）菌群直接致病；3）遺傳致菌群失調加劇表型。這使菌群具備診斷標志物、治療靶點等多重價值。

腸道調控策略分兩類：非靶向策略通過整體調節實現健康增益，包括生活方式優化（運動/飲食）、菌群移植術（FMT）、益生元（菊粉/低聚果糖）、益生菌、合生元及厚生元；靶向策略含基因工程菌株、小分子調控、噬菌體療法和CRISPR編輯。當前研究聚焦飲食調控（膳食纖維/益生元）和生活方式干預，其安全性和臨床轉化潛力優于基因編輯技術。

調控腸道菌群改善健康

膳食纖維

選擇營養調控作為核心策略的生物學基礎在于：人體腸道內定植著數量達1013～1014量級的復雜微生物群落，其群落規模遠超宿主細胞總量。通過膳食成分調控可系統性優化菌群生態系統功能，相較單純補充益生菌（僅占菌群總量約0.01%～0.1%），營養干預能更有效重建菌群穩態。

針對菌群的營養調控，膳食纖維是非常有效的選擇。膳食纖維是非常復雜的碳水化合物，人體沒有消化利用它的酶，但是腸道菌群有，并將其作為生長底物。細菌在無氧的環境下發酵膳食纖維，產生短鏈脂肪酸（SCFAs）。短鏈脂肪酸對于菌來說是代謝廢物，而對于人體來說是非常重要的一些物質，比如：丁酸供應結腸上皮細胞更新的能量，丙酸調控肝代謝，乙酸影響攝食中樞。SCFAs還通過促進調節T細胞分化增強腸屏障抑制炎癥，其產生菌減少與肥胖、糖尿病等風險正相關。

但是由于食品精加工，使得我們越來越難以攝入足夠量膳食纖維，導致腸道中短鏈脂肪酸產生菌減少，短鏈脂肪酸水平不足。

我們的干預是通過膳食纖維攝入實現“人菌共惠”雙重目標：在滿足人體營養需求的同時，專項供給腸道產生短鏈脂肪酸。174.9公斤成年肥胖患者經23周膳食纖維主食替代（未聯用藥物/手術），體重降至123.5公斤。針對特殊性兒童肥胖（無可用藥物、手術高風險、需保障發育），2歲10月齡單純性肥胖患兒（46公斤）經基因篩查排除遺傳因素，5個月干預后體重降至30公斤且發育正常。

臨床觀察顯示，兒童極重度肥胖中遺傳因素占比顯著升高，其中普拉德-威利（Prader-Willi）綜合征（15號染色體長片段缺失）具有典型性。此類患兒因食欲亢進及攝食行為異常，常在幼年期即出現極重度肥胖并繼發心腦血管疾病、2型糖尿病等嚴重并發癥，預期壽命顯著縮短。現行的干預手段局限于嚴格飲食管控，但食欲抑制類藥物無效且胃腸繞道手術受限于年齡因素，長期低熱量飲食，依從性較差。

我們對一名14歲Prader-Willi綜合征患兒（初始141公斤）進行膳食纖維干預，285天體重降至83.6公斤，持續400余天穩定在70公斤。在臨床試驗中，我們納入17例Prader-Willi及21例單純性肥胖患兒，住院干預后所有亞組體重、血糖、血脂、肝腎功及慢性炎癥指標均改善。代謝組學顯示干預后三甲胺（TMAO）、硫酸吲哚酚等代謝毒素下降。這種針對腸道菌群的膳食干預方案在遺傳性肥胖中依然有效。

在糖尿病干預方面，我們選取病程5～10年的2型糖尿病患者群體，實施高膳食纖維主食替代干預方案。

實驗設計采用阿卡波糖為基礎藥物治療對照組，對比觀察加用膳食纖維干預組的血糖調控效果。

數據顯示：干預組在糖化血紅蛋白下降速度（3.2% vs 1.8%）及空腹血糖達標率（68% vs 45%）等核心指標上均顯著優于單純藥物治療組，證實膳食纖維強化干預可產生協同降糖效應。

通過宏基因組學分析，成功識別出對膳食纖維干預產生響應的特定腸道短鏈脂肪酸產生菌群。其代謝產物乙酸與丁酸通過激活腸道L細胞GLP-1分泌通路，促進胰島素分泌，這從分子層面揭示了膳食纖維改善糖代謝的核心機制。

值得注意的是，現行GLP-1受體激動劑類降糖藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）通過外源性補充GLP-1發揮作用，而本干預方案通過內源性提升GLP-1分泌，實現了生理性血糖調控。平行代謝組學檢測顯示，干預后腸道內吲哚、硫化氫等抑制GLP-1分泌的毒性代謝物顯著減少，形成雙重作用通路。

該研究首次完整闡明膳食纖維-菌群代謝-宿主內分泌軸在血糖調控中的級聯反應機制，為基于微生物組靶向的糖尿病精準營養干預提供了理論依據。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）與糖尿病密切關聯。臨床觀察顯示，超過80%的非酒精性脂肪肝患者存在血糖代謝異常，其共同病理基礎與胰島素抵抗密切相關。當前臨床上缺乏特異性治療藥物（國外的甲狀腺激素受體激動劑等候選藥物仍處于臨床試驗階段），主要依賴生活方式干預。

我們與上海交通大學程樹林教授團隊合作，研究通過對照實驗評估不同干預方案效果：1）“北極式健步走”有氧運動組；2）高膳食纖維飲食組；3）運動+膳食聯合干預組；4）空白對照組。

經過8.6個月干預后發現：聯合干預組91%的患者肝臟脂肪含量下降，單一運動組和膳食組有效率分別為68%和86%，而對照組未出現顯著改善。

通過腸道菌群分析發現：干預響應者在基線時具有更緊密的菌群互作網絡。這種基線特征能夠有效預測個體干預效果——菌群互作關系密切的個體對生活方式干預響應更顯著，這為臨床實施個性化干預提供了重要依據。

研究證實，生活方式干預不僅改變菌群組成，更重塑了微生物生態系統：干預后菌群網絡連接度增強，菌種間協同作用提升。這種生態重構與肝臟脂肪代謝改善直接相關，揭示了菌群網絡動態在代謝干預中的核心作用。研究為基于微生物特征的脂肪肝精準治療提供了新思路。

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為伴隨女性全生命周期的內分泌疾病，在胎兒期、兒童期、青春期至老年期均存在顯著影響，尤其育齡期患者面臨嚴重生殖障礙（如不孕）。PCOS的典型臨床特征表現為高雄激素血癥（雄激素水平顯著升高）與高胰島素血癥（胰島素水平異常升高），提示其與代謝失調存在密切關聯。

我們研究發現PCOS患者腸道菌群組成與健康人群存在顯著差異。通過高膳食纖維飲食干預（日均攝入量＞30 g）肥胖伴高胰島素血癥及高雄激素血癥的PCOS患者，觀察到其體重減輕、雄激素水平下降、血液胰島素水平降低等代謝指標改善。同時，由高胰島素血癥引發的黑棘皮癥出現肉眼可見的表觀癥狀減輕。

這些表明高膳食纖維干預可能通過調節腸道菌群對生殖功能產生改善作用。

菌群移植

除了膳食纖維干預，糞便菌群移植作為菌群干預的重要手段，其核心機制是通過處理健康供體的糞便菌群（經腸鏡遞送或制成膠囊制劑）重建患者紊亂的腸道菌群生態系統。

該技術在醫學領域的廣泛應用始于《新英格蘭醫學雜志》（

NEJM

值得注意的是，糞便入藥在我國傳統醫學典籍中早有記載，例如“金汁”的制作過程即涉及兒童糞便的特定處理工藝。

目前美國食品藥品管理局（FDA）已正式批準糞便菌群移植作為復發性艱難梭菌感染的一線治療方案。

全球范圍內針對炎癥性腸病、代謝性疾病（肥胖/糖尿病）及神經系統疾病（自閉癥/抑郁癥）的臨床研究正在推進，其中腦腸軸調控機制成為重點研究方向。

我國多個省份已將其納入臨床治療新技術目錄，但必須強調供體篩選需遵循嚴格標準，包括排除傳染病原體及多重耐藥菌攜帶者等。

美國曾發生兩例因不規范操作導致多重耐藥菌感染案例（含1例死亡），凸顯規范操作的重要性。

我們也針對糖尿病并發癥患者進行了糞便菌群移植的嘗試。糖尿病遠端對稱性多發性神經病變（即糖尿病周圍神經病變）影響約半數糖尿病患者且缺乏有效治療藥物（近30年相關藥物研發均止步于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗）。

我們采用隨機雙盲安慰劑對照設計，對常規治療無效患者實施健康菌群移植（對照組使用生理鹽水模擬操作）。通過腸鏡遞送干預6個月后，移植組在多倫多臨床評分、疼痛指數、焦慮抑郁量表及生活質量評估等維度均呈現顯著改善，而安慰劑組未見明顯變化。值得注意的是，供受體菌群生態特征的匹配程度與臨床療效存在相關性，這種現象類似于器官移植中的配型要求，但具體機制仍需擴大樣本量驗證。

益生菌

益生菌也是大家熟知的針對菌群的干預方式。傳統益生菌與新一代益生菌在概念與應用層面存在顯著差異。

傳統益生菌涵蓋長期應用于發酵食品及人體腸道分離的菌株（如雙歧桿菌、乳桿菌等），根據我國現行《可用于食品的菌種名單》收錄的菌種進行篩選。需特別指出，益生菌功效具有菌株特異性特征，例如同屬大腸桿菌的O157:H7菌株為高致病性菌株，而Nissle 1917則是已獲批作為益生菌使用的菌株。既往研究中出現的矛盾結論（部分研究顯示特定癥狀改善而其他研究未達預期），可能與菌株選擇差異密切相關。

新一代益生菌開發強調機制導向的研究路徑。首先通過組學數據分析明確目標菌株在疾病與健康群體中的差異分布，進而解析其作用機制（例如減重機制需闡明具體靶點與代謝通路調控方式）。代表性探索對象包括阿克曼氏菌及克里斯滕菌屬菌株等，這些微生物雖未列入傳統益生菌目錄，但具有長期腸道定植特性。其開發流程需參照藥物研發標準，通過臨床前至Ⅲ期試驗驗證特定適應癥療效。

我們篩選的具體菌株包括：假小鏈雙歧桿菌C95（臨床觀察顯示其對膳食纖維干預響應顯著，動物實驗證實可改善高脂飲食誘導的肥胖及糖代謝紊亂），黏膜乳桿菌A1（動物模型顯示具有降低動脈粥樣硬化斑塊負荷及調節血脂作用），特定阿克曼氏菌株（腸炎模型顯示抗炎活性），以及具有延長線蟲壽命特性的鼠螺桿菌株（老年動物模型顯示具有改善腸屏障功能與糖代謝作用）。

上述發現均處于臨床前研究階段，需進一步開展安全性評估及臨床試驗驗證。

結 語

在飲食調控與菌群健康管理方面，建議重點增加膳食纖維攝入（例如采用全谷物替代精制米面），同時踐行適度的飲食節制（參照中國傳統的“七分飽”理念）。現有研究顯示，這種飲食模式不僅有助于改善代謝性疾病，還能通過調節腸道菌群產生積極的健康效應。

需要說明的是，盡管微生物（包括細菌、病毒、真菌）常被大眾視為致病源（尤其在近年公共衛生事件影響下形成的社會認知偏差），但事實上這些微生物在地球生態系統中的存在時間遠超人類，并在人體各微環境中形成復雜共生網絡。

我們應當重新審視宿主與微生物的共生關系：在制定健康策略時，既要考慮人體自身需求，也需關注共生微生物的營養底物供給，通過優化菌群代謝環境建立互利共生機制。這種協同作用在肥胖、糖尿病等代謝性疾病的預防管理中已顯示出潛在價值。

需要強調的是，盡管現有證據支持“健康菌群-宿主健康”的正向關聯，但在具體實施中仍需結合個體差異制定干預方案。最終目標是建立穩定的菌群生態系統，為慢性病防控及健康壽命延長提供支持。

-本文刊載于《世界科學》雜志2025年第7期“大家·科技前沿”欄目-

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