本科生的失誤操作，反而拿下《Nature》？細(xì)讀19頁論文我釋然了...

01、本科生失誤操作反而登上《Nature》？

最近一篇化學(xué)論文刷爆全網(wǎng)！國科大杭州高等研究院張夏衡老師團(tuán)隊(duì)，在Nature發(fā)表論文《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines》，提出了一種全新的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)！輝瑞總監(jiān)在審稿意見中直呼“真正的杰作”！

打開杭高院的官網(wǎng)，首頁就是喜報(bào)

網(wǎng)友們也都嗨翻了天！這是我人生第一次看到有機(jī)化學(xué)上熱搜！

有人說它改寫了百年教科書。

有人說這反應(yīng)可以直接命名為Zhang-Xue反應(yīng)。

還有人說這是中國有史以來第一次出現(xiàn)真正的諾獎(jiǎng)級(jí)成果。

更神的是，很多群里都在傳這篇論文“背后的故事”，大概總結(jié)為：本科生失誤操作竟然沒爆炸，全組藝高人膽大硫酸/硝酸混著加，橫批拿下Nature全靠命大。

“本科生的危險(xiǎn)失誤意外發(fā)了Nature”，這種科研爽文故事誰都愛聽。但這里我必須指出：首先，杭高院，就沒有本科生。

杭高院全稱國科大杭州高等研究院，是19年成立的研究型機(jī)構(gòu)，20年才有首批新生入學(xué)。人家只招研究生，不招本科生。

其次，根據(jù)目前找到的采訪，和一張疑似是張老師團(tuán)隊(duì)的辟謠截圖，能看出實(shí)驗(yàn)成果確實(shí)源于一次偶然，但研究路徑都有跡可循，絕對不是什么實(shí)驗(yàn)人員亂加濃硝酸濃硫酸瞎開反應(yīng)。

張夏衡老師師從2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主David MacMillan，來到杭高院后也是成果頗豐。下面我努力為大家解讀一下張老師這篇Nature論文！

02、細(xì)讀Nature原文，張組究竟做了啥？

這篇Nature論文目前發(fā)布的是未排版版本，正文共19頁，但補(bǔ)充材料長達(dá)368頁！很難想象作者是在什么精神狀態(tài)下肝完這個(gè)補(bǔ)充材料的。

張老師團(tuán)隊(duì)主要優(yōu)化了一個(gè)有機(jī)合成路徑，把芳香胺（ArNH2）到芳香鹵化物（ArX）的過程給變得更簡單、更安全、成本更低。

芳香鹵化物這玩意在有機(jī)合成里是相當(dāng)有用啊！后面能各種交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在制藥、材料等領(lǐng)域都能大放異彩！

芳香鹵化物（ArCl/ArBr/ArI）產(chǎn)品非常多，應(yīng)用也廣泛，總之豐富又有用！張老師把芳香胺轉(zhuǎn)化為芳香鹵是大功一件！

在這之前，大家用的都是一百多年前的古法——1858 年 Griess 發(fā)現(xiàn)的重氮化反應(yīng)和1884 年桑德邁耳發(fā)現(xiàn)的Sandmeyer反應(yīng)。整個(gè)過程需要小心翼翼在冰水浴中合成重氮鹽，再加入氯化亞銅催化。經(jīng)典是經(jīng)典，但也有弊端。

Sandmeyer 經(jīng)典路線↑

中間就是重氮鹽，第二步還要加金屬鹽催化

一是重氮鹽不穩(wěn)定，易燃易爆炸！比如二硝基重氮酚，就是一種著名的炸藥。

二是反應(yīng)要加入金屬鹵化物作為催化劑，后面還得分離提純，很麻煩！

相當(dāng)于以前反應(yīng)搞不好可能會(huì)炸，搞好了也得再提煉一波、產(chǎn)率打折。

我特地翻了我們有機(jī)課本找到這一頁了

有一天，張老師團(tuán)隊(duì)本來想用吸電子試劑處理芳香胺來弱化C-N鍵，用了好幾個(gè)試劑都沒成功。當(dāng)試到硝酸的時(shí)候意外發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)得到了N-硝基胺！

這玩意雖然100多年前就被發(fā)現(xiàn)了，但竟然真就沒有人研究過！張老師開始研究它的性質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)，它很容易就能變成芳香鹵化物！

哎，好像可以不用繞路到重氮鹽了！也不用加金屬催化劑了！張老師早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，我有機(jī)教材都能少學(xué)十幾頁了！（當(dāng)然，更可能是教科書還要增加張老師的反應(yīng)，還得多學(xué)幾頁）

至于傳聞中的張組研究生濃硫酸濃硝酸一通混合亂加，那是瞎說。論文里只說加硝酸，根本就沒有硫酸什么事。

張老師團(tuán)隊(duì)的路線↑

這反應(yīng)妙就妙在，關(guān)鍵的反應(yīng)中間體N-硝基胺盡管不穩(wěn)定，但它很快又會(huì)被后面的物質(zhì)反應(yīng)掉，并不會(huì)在體系里累積。所以整體比傳統(tǒng)方式更安全可控。你看下面這路線，多溫和，多舒適

反應(yīng)最后還會(huì)生成笑氣，祝本文讀者笑口常開

正因?yàn)閺埨蠋熯@反應(yīng)非常簡單，用一鍋法就能得到好產(chǎn)物！比如要合成治療關(guān)節(jié)炎的依托考昔，過去要5個(gè)步驟慢慢弄，現(xiàn)在3個(gè)步驟一鍋哐哐燉，锃光瓦亮結(jié)實(shí)的好產(chǎn)物就出來了！

可能因?yàn)閺埨蠋熓撬拇ù髮W(xué)畢業(yè)，喜歡一鍋煮也合理

03、給大家展示下恢弘的科研工作量

大家別以為張老師團(tuán)隊(duì)就是無意中在路邊撿到黃金了，這篇看似不長的論文中，有幾頁配圖簡直是恐怖如斯！

比如這個(gè)， 普通人可能只看到一堆跳舞小人，但科研人能看到背后掉了多少碩博的頭發(fā)！這一頁紙背后掉的至少能做頂假發(fā)！我的頭皮都在發(fā)麻！

這里面每一個(gè)分子，就是他們用這個(gè)方法做的一個(gè)反應(yīng)，每個(gè)反應(yīng)都給出了核磁圖和產(chǎn)率。一張圖上有幾十種反應(yīng)物，而這樣的圖差不多有九張！

為了驗(yàn)證反應(yīng)的效果，就要提純最后的反應(yīng)產(chǎn)物，拿到純的物質(zhì)后去打核磁。這樣的事我干過，一般等核磁輪到我就要等好幾天，做好多次結(jié)果還是一堆亂峰…這實(shí)驗(yàn)讓我做的話，估計(jì)延畢好多年才能做完。

但張老師團(tuán)隊(duì)的補(bǔ)充資料里，扎扎實(shí)實(shí)368頁，每個(gè)產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)過程都有，看看這恐怖的工作量，我光劃拉著看都要好久！算了算了，這Nature我決定以后還是不發(fā)了。

找尋新的反應(yīng)路徑和合適的反應(yīng)條件就像盲人摸象，但張老師摸出來了。不僅方法省事，產(chǎn)率也高！他們論文中詳細(xì)做了對比，很多傳統(tǒng)重氮路線做不了的它都能搞定，簡直全能好手

現(xiàn)在，各位應(yīng)該都大概明白張老師團(tuán)隊(duì)的工作有多厲害了吧！

我的化學(xué)水平顯然不足以給出評價(jià)。但我個(gè)人感覺，這個(gè)工作確實(shí)值得進(jìn)入有機(jī)教科書！可以在邢大本第18章的18.7節(jié)后增加一節(jié)“芳香胺的脫氨官能化”

張老師也值得教科書里一個(gè)人名反應(yīng)，大家以后化學(xué)考試應(yīng)該要背的

很多人都關(guān)心，它是否會(huì)問鼎諾貝 爾獎(jiǎng)？我個(gè)人淺薄的感覺是，有機(jī)領(lǐng)域的諾獎(jiǎng)似乎更偏好全新的反應(yīng)機(jī)制。

比如2 021年張老師導(dǎo)師MacMillan 的 不對稱有機(jī)催化、2022年Sharpless等人的點(diǎn)擊化學(xué)、2010年Heck、根岸英 一、鈴木章的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)等等。

本篇Nature讓芳香胺通過N-硝胺再消去一氧化二氮的脫氨官能化算不算諾獎(jiǎng)眼中全新化學(xué)機(jī)制？不好說，取決于諾獎(jiǎng)委員會(huì)的喜好了。

這個(gè)反應(yīng)更大的價(jià)值，可能還是在化工制藥領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用！目前張老師團(tuán)隊(duì)已經(jīng)做出了公斤級(jí)嘗試，證明它可以規(guī)模化放大。化學(xué)家已經(jīng)把路鋪好了，等著工業(yè)界沿著這條路開干了！如果真能讓藥品開發(fā)更便宜，我們每個(gè)人都可能受益啊！

04、一些趣聞彩蛋

這篇文章發(fā)表神速！從投稿到錄用僅一個(gè)多月！大家投稿過的都知道，文章能在一年內(nèi)發(fā)出來，都算是逢兇化吉人自有天相。能在半年內(nèi)發(fā)出來，我愿意給期刊主編吃齋念佛。

Nature官網(wǎng)有投稿全流程記錄，各位可以瞻仰下，給自己論文投稿進(jìn)度+10%。

由于文章太精彩，急得Nature編輯 還沒排版就先發(fā)出來了！所以我們現(xiàn)在看到的不是最終版。在Nature上也有提醒：大家伙先看，我還在排版哈！別催！

張老師組里活動(dòng)很豐富！在課題組展示網(wǎng)站上，能看到張老師組里團(tuán)建經(jīng)常去西湖周邊玩，可能有自然的療愈，就能把文章發(fā)表在自然（Nature）上。

張老師此前也表示，在杭州搞科研很不錯(cuò)，平臺(tái)好、生活環(huán)境也好，歡迎大家來杭州！

1樓可獲得《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》教材一本

10樓可獲得杭州冰箱貼一個(gè)

20樓可獲得火鍋底料一袋