ADC再添新成員！Mol Cancer最新綜述揭示ADC未來方向

2025年10月30日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)樂普生物的維貝科妥塔單抗（MRG003）上市，用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。作為靶向EGFR的抗體-藥物偶聯(lián)物，MRG003的獲批標(biāo)志著我國ADC藥物研發(fā)的重要進(jìn)展。

11月3日，香港中文大學(xué)康偉教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cancer》發(fā)表重要綜述，系統(tǒng)闡述了ADC藥物的現(xiàn)狀與未來。本文將結(jié)合該綜述，探討ADC藥物的發(fā)展趨勢。

從小分子化療藥物到第三代ADC的發(fā)展歷程

ADC的基本結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

ADC是通過化學(xué)連接子將單克隆抗體與高效細(xì)胞毒性藥物結(jié)合的精準(zhǔn)靶向治療藥物，其三大核心組件的協(xié)同作用決定治療效果。抗體作為靶向載體，選擇性識(shí)別腫瘤表面抗原，理想靶點(diǎn)應(yīng)在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)、正常組織低表達(dá)且能高效內(nèi)化。連接子需在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高效釋放載荷，新型"智能"連接子可實(shí)現(xiàn)多重刺激響應(yīng)釋放。

ADC的結(jié)構(gòu)組成及作用機(jī)制

細(xì)胞毒性載荷需具備極強(qiáng)細(xì)胞毒性，包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑等類型，新一代拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑還具有"旁觀者效應(yīng)"（Bystander Effect），能殺傷鄰近抗原陰性細(xì)胞。ADC通過抗原結(jié)合、內(nèi)吞、溶酶體釋放載荷等步驟殺傷腫瘤細(xì)胞，部分還能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。

ADC的臨床應(yīng)用

截至2025年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)15款ADC藥物，覆蓋超過15種腫瘤亞型，全球超過1300項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。ADC靶點(diǎn)已從血液腫瘤擴(kuò)展至實(shí)體瘤常見靶點(diǎn)如HER2、TROP2、Nectin-4等。

FDA批準(zhǔn)的ADC藥物

德魯替康是首款獲批用于HER2低表達(dá)乳腺癌的ADC。關(guān)鍵試驗(yàn)顯示，ADC療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療，德魯替康將HER2低表達(dá)乳腺癌患者中位無進(jìn)展生存期從5.1個(gè)月延長至9.9個(gè)月。

除成熟靶點(diǎn)外，HER3、B7-H3、CEACAM5等新興靶點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)。ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物、化療的聯(lián)合策略可克服耐藥、增強(qiáng)療效，例如ADC誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡可能增強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑療效。

當(dāng)前挑戰(zhàn)與新興研究重點(diǎn)

ADC領(lǐng)域仍面臨多重挑戰(zhàn)。理想靶點(diǎn)稀缺，實(shí)體瘤中常面臨表達(dá)異質(zhì)性、內(nèi)化效率不足等問題。連接子不穩(wěn)定性導(dǎo)致藥物提前釋放，需要開發(fā)更穩(wěn)定的新型連接子。耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，包括抗原丟失、內(nèi)吞改變、溶酶體功能障礙和藥物外排泵上調(diào)。

限制ADC藥效的關(guān)鍵因素

此外，腫瘤免疫抑制微環(huán)境限制ADC療效，多數(shù)ADC載荷缺乏免疫原性，無法有效激活適應(yīng)性免疫。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，雙靶向ADC、膜通透性載荷和免疫刺激型ADC等新策略正在開發(fā)中。

新興技術(shù)與潛在應(yīng)用

新興技術(shù)正推動(dòng)ADC領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展。AI技術(shù)可識(shí)別理想靶點(diǎn)，預(yù)測最佳藥物抗體比率、連接子穩(wěn)定性和載荷選擇，顯著提升ADC設(shè)計(jì)效率。納米技術(shù)通過納米載體增強(qiáng)ADC穩(wěn)定性、腫瘤靶向性和生物利用度，并有望促進(jìn)ADC穿越血腦屏障治療腦腫瘤。

提升ADC藥物靶向精度和遞送效率的新策略

雙靶向ADC通過同時(shí)結(jié)合兩個(gè)抗原增強(qiáng)靶向精度，有效克服腫瘤異質(zhì)性。個(gè)性化治療基于患者腫瘤分子特征定制ADC，能夠提高療效并減少副作用，代表未來精準(zhǔn)醫(yī)療方向。

結(jié)論與展望

ADC已成為癌癥治療的重要武器，但仍面臨分子設(shè)計(jì)、耐藥性、可及性等挑戰(zhàn)。第三代ADC雖然改善治療窗口，但增加了制造復(fù)雜性，需要在科學(xué)精密性與可負(fù)擔(dān)性之間取得平衡，縮小全球治療差距。

未來發(fā)展方向包括從"抗原依賴"向"機(jī)制多樣性"轉(zhuǎn)變，通過雙靶向ADC、免疫刺激載荷和PROTAC-ADC等創(chuàng)新策略拓展治療領(lǐng)域。基于機(jī)制的聯(lián)合策略應(yīng)遵循"機(jī)制互補(bǔ)性"原則，將ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物合理組合。

先進(jìn)診斷技術(shù)如液體活檢、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)將推動(dòng)ADC向"反饋驅(qū)動(dòng)、個(gè)性化"給藥模式轉(zhuǎn)變。ADC正從單功能細(xì)胞毒性載體向多維治療平臺(tái)演進(jìn)，未來進(jìn)展需要整合智能設(shè)計(jì)、合理組合和公平實(shí)施策略，充分發(fā)揮其治療潛力。

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