NPM1突變型急性髓系白血病新藥！FDA批準(zhǔn)Komzifti上市

2025年11月13日，Kura Oncology,Inc.和協(xié)和麒麟制藥公司聯(lián)合宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)Komzifti?（ziftomenib）上市，用于治療攜帶NPM1易感突變且無其他有效治療方案的復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病(AML)成人患者。該藥是首個(gè)獲批用于治療此適應(yīng)癥的每日一次口服menin抑制劑。預(yù)計(jì)該藥物將在未來幾天內(nèi)上市。

關(guān)于NPM1突變型急性髓系白血病

急性髓系白血病是一種髓系細(xì)胞癌，髓系細(xì)胞是白細(xì)胞，通常在骨髓中發(fā)育為正常的血細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，約30%的急性髓系白血病病例存在NPM1基因突變。NPM1基因編碼一種參與多種細(xì)胞過程的蛋白質(zhì)。易感NPM1突變是指導(dǎo)致核仁定位信號(hào)丟失和新的核輸出信號(hào)插入的突變，從而導(dǎo)致突變型NPM1蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積累，破壞正常細(xì)胞功能，并通過改變基因表達(dá)驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)生。

既往研究表明，約20%的NPM1突變型急性髓系白血病患者對(duì)一線治療無緩解。在有緩解的患者中，70%會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中大多數(shù)在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)以及每次復(fù)發(fā)后生存期的縮短，凸顯了研發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久緩解的治療方法的迫切需求。

Komzifti的作用機(jī)制

Komzifti是一種menin抑制劑，可阻斷menin與賴氨酸[K]特異性甲基轉(zhuǎn)移酶2A(KMT2A)的相互作用。這一作用使得白血病細(xì)胞發(fā)生分化，表現(xiàn)為分化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)增加。通過干擾該相互作用，從而抑制突變型NPM1的致癌活性。在非臨床研究中，該藥在NPM1突變白血病模型中表現(xiàn)出體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。

目前，正在研發(fā)該藥用于一線治療攜帶NPM1突變、KMT2A易位和FLT3突變的急性髓系白血病，并有望與已獲批準(zhǔn)的療法聯(lián)合使用，使更多患者在疾病早期獲益。

Komzifti的臨床研究

FDA批準(zhǔn)Komzifti基于一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心2期KOMET-001試驗(yàn)(NCT04067336)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)評(píng)估了Komzifti在112名患有復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病且伴有NPM1突變（包括A型、B型和D型突變以及其他可能導(dǎo)致NPM1蛋白胞質(zhì)定位的突變）的成人中的療效。這些患者的NPM1突變是通過二代測(cè)序或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）鑒定的。

Komzifti的給藥方案為每日一次口服600mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。患者在接受造血干細(xì)胞移植后，可以繼續(xù)接受Komzifti治療。112例患者中有4例（3.6%）在接受Komzifti治療后進(jìn)行了干細(xì)胞移植。

療效的評(píng)估依據(jù)是完全緩解（CR）率加上伴有部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解（CRh）率、CR+CRh持續(xù)時(shí)間以及從輸血依賴到輸血不依賴的轉(zhuǎn)化率。中位隨訪時(shí)間為4.2個(gè)月（范圍：0.1至41.2個(gè)月）。

結(jié)果顯示，患者的CR+CRh率為21.4%（95%CI：14.2-30.2），CR+CRh的中位持續(xù)時(shí)間為5個(gè)月（95%CI：1.9-8.1）。CR率為17%（95%CI：10.5-25.2），CRh率為4.5%（95%CI：1.5-10.1）。在5名達(dá)到CRh的患者中，觀察到CRh持續(xù)時(shí)間分別為0.0+、1.5+、1.5、1.6、11.4個(gè)月。

對(duì)于達(dá)到CR或CRh的患者，首次緩解的中位時(shí)間為2.7個(gè)月（范圍：0.9至15個(gè)月）。在24例達(dá)到CR或CRh緩解的患者中，21例(88%)在開始接受Komzifti治療后的6個(gè)月內(nèi)達(dá)到緩解。

在起始時(shí)依賴紅細(xì)胞和/或血小板輸注的66例患者中，14例（21.2%）在起始后56天內(nèi)不再需要輸注紅細(xì)胞和血小板。在起始時(shí)無需輸注紅細(xì)胞和血小板的46例患者中，12例（26.1%）在基線后56天內(nèi)仍保持無需輸血的狀態(tài)。

最常見的不良反應(yīng)（≥20%）包括：病原體不明的感染、出血、腹瀉、惡心、疲乏、水腫、細(xì)菌感染、肌肉骨骼疼痛、分化綜合征、瘙癢、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。

最常見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（≥10%）包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、鉀降低、白蛋白降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、鈉降低、肌酐升高、堿性磷酸酶升高、膽紅素升高和鉀升高。

兩種靶向藥物關(guān)鍵區(qū)別

Kura公司表示，試驗(yàn)表明，Komzifti在復(fù)發(fā)/難治性NPM1突變型急性髓系白血病成人患者中展現(xiàn)出深度緩解、潛在的同類最佳安全性、每日一次給藥方案以及與常用支持藥物聯(lián)合用藥的便利性。該藥的批準(zhǔn)沒有攜帶與QTc間期延長(zhǎng)（一種心律失常）或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（一種異常快速的心律）相關(guān)的黑框警告。

10月下旬，F(xiàn)DA擴(kuò)大了Syndax制藥公司的藥物Revuforj的適應(yīng)癥范圍，使其成為首個(gè)用于治療攜帶NPM1突變急性髓系白血病的menin抑制劑。該藥物最初于去年11月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療一種由KMT2A基因突變引起的白血病。在用藥方面，Revuforj需每日口服兩次。在安全性方面，Revuforj的黑框警告包括有QTc間期延長(zhǎng)以及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)。

參考來源：‘KURA ONCOLOGY AND KYOWA KIRIN ANNOUNCE FDA APPROVAL OF KOMZIFTI? (ZIFTOMENIB), THE FIRST AND ONLY ONCE-DAILY TARGETED THERAPY FOR ADULTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY NPM1-MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA’，新聞稿。Kura Oncology, Inc.；2025年11月13日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。