靶向粘附分子ADC的研究進展

1

前言

在正常的上皮組織中，經典的鈣黏蛋白和nectin家族成員位于黏附連接處，而claudin和連接黏附分子則位于緊密連接處，它們通過胞外域的直接相互作用和胞內支架蛋白的間接連接，共同形成一個復雜的網絡，動態調節著細胞間的黏附、頂端-基底極性、轉錄以及旁細胞通透性，從而維持上皮組織的結構與功能穩態。

然而，在實體瘤發生發展的過程中，尤其是當腫瘤經歷上皮-間質轉化時，這些黏附分子的定位和表達模式會發生顯著改變。它們從極化的上皮腫瘤細胞間的連接處彌散到非連接處的細胞表面。這種異常的定位和表達，不僅促進了腫瘤的侵襲、轉移、耐藥和免疫逃逸，更重要的是，它們暴露在腫瘤細胞表面，成為可被抗體精準識別和結合的理想靶點?；诖耍邢蜻@些黏附分子的ADCs被設計出來，它們通過將人源化單克隆抗體、化學連接子和細胞毒性有效載荷整合于一體，旨在將強效的細胞毒藥物選擇性遞送至腫瘤細胞，從而在增強抗腫瘤活性的同時，最大限度地減少脫靶毒性。

目前，靶向黏附分子的ADCs已在多種實體瘤中展現出令人鼓舞的臨床活性，其中一些已獲得監管批準，更多則處于臨床開發的各個階段。

2

靶向NECTIN4的ADCs

NECTIN4是一種黏附連接蛋白，其生理功能涉及細胞間黏附，同時它也是麻疹病毒在上皮細胞上的受體，以及免疫共抑制受體TIGIT的配體，這提示其在調節腫瘤-免疫相互作用中可能扮演著更廣泛的角色。

Enfortumab vedotin：這是首個獲得FDA批準的靶向NECTIN4的ADC，由全人源抗NECTIN4單抗、纈氨酸-瓜氨酸可裂解連接子和微管蛋白抑制劑MMAE組成，DAR為4 。關鍵的III期EV-301臨床試驗證實，與化療相比，enfortumab vedotin能顯著延長既往接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑治療的尿路上皮癌患者的總生存期（12.88個月 vs. 8.97個月）和無進展生存期（5.55個月 vs. 3.71個月） 。此外，enfortumab vedotin與帕博利珠單抗的聯合療法更是在一線治療中顯示出卓越的療效，中位總生存期達到31.5個月，已成為新的標準治療方案。然而，在非尿路上皮癌（如乳腺癌、胃癌、頭頸癌和NSCLC）中，其單藥療效相對較弱（ORR在10%-20%），這也凸顯了尋找超越單純表達水平的更優預測性生物標志物的必要性。

其他在研NECTIN4-ADCs：為了克服enfortumab vedotin的局限性并進一步提升療效，多種新一代靶向NECTIN4的ADCs正在臨床開發中。例如，Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）在尿路上皮癌和三陰性乳腺癌中分別取得了54%和50%的客觀緩解率 。SHR-A2102則采用了拓撲異構酶I抑制劑作為有效載荷，在尿路上皮癌中的ORR為38%，并在乳腺癌、頭頸癌和NSCLC中也顯示出活性。此外，Zelenectide pevedotin作為一種肽-藥物偶聯物，因其分子量小，有望改善腫瘤穿透性。

3

靶向CLDN的ADCs

Claudins是構成緊密連接的主要骨架蛋白，其中CLDN18.2和CLDN6是當前ADC研發的熱點靶點。

靶向CLDN18.2的ADCs：CLDN18.2在胃或胃食管交界處腺癌（G/GEJAC）中高表達，使其成為胃癌治療的理想靶點。目前，多款靶向CLDN18.2的ADCs已進入III期臨床試驗，包括Sonesitatug vedotin、Tecotabart vedotin、Arcitumab tavatecan和Garetatug rezetecan。這些藥物在CLDN18.2陽性的G/GEJAC患者中均顯示出令人鼓舞的療效，例如Sonesitatug vedotin在CLDN18.2高表達亞組中的ORR達到33%。值得注意的是，Tecotabart vedotin與免疫檢查點抑制劑toripalimab聯合使用時，ORR更是高達73%。此外，Arcitumab tavatecan因其Fc段經過沉默改造，降低了ADCC相關的風險，并已獲得美國FDA用于治療胰腺癌的快速通道資格。

靶向CLDN6的ADCs：CLDN6在多能干細胞和胎兒組織中表達，但在大多數成人組織中沉默，而在睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、子宮內膜癌和胃癌等多種癌癥中重新表達。Ixotatug vedotin（TORL-1-23）是靶向CLDN6的代表性ADC，其在鉑耐藥卵巢癌患者中的ORR高達50%。目前，多款靶向CLDN6的ADCs，如DS-9606a和QLS5132，也正在臨床開發中。

4

靶向CDH的ADCs

鈣黏蛋白家族中，CDH6和CDH17是當前ADC研發的主要靶點。

靶向CDH6的ADCs：CDH6在卵巢癌、腎細胞癌等多種腫瘤中高表達。第一代抗CDH6 ADC HKT288因意外的神經毒性而終止開發。第二代ADCs，如CUSP06和Raludotatug deruxtecan（R-DXd），采用了拓撲異構酶I抑制劑作為有效載荷，在鉑耐藥卵巢癌患者中分別取得了36%和38%的ORR，顯示出良好的療效和可控的安全性。目前，Raludotatug deruxtecan已進入II/III期臨床試驗。

靶向CDH17的ADCs：CDH17在結直腸癌、胃癌和卵巢癌中高表達。目前，多款靶向CDH17的ADCs，如AMT-676、TORL-3-600和YL217，已進入I期臨床試驗，用于治療晚期實體瘤。

5

挑戰與未來展望

盡管靶向黏附分子的ADCs取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰，未來的發展方向也日益清晰。

1 耐藥機制與抗原丟失

與所有靶向治療一樣，ADCs也面臨著耐藥性的挑戰。其機制可能包括：ADC內化受損、溶酶體加工障礙、有效載荷外排增加、旁路生存信號激活以及免疫抑制性腫瘤微環境等 。其中，抗原或表位的丟失是一個尤為突出的問題。由于腫瘤內或腫瘤間的異質性以及轉分化，腫瘤細胞可能丟失靶抗原。

例如，在接受enfortumab vedotin治療的尿路上皮癌患者中，NECTIN4抗原的丟失在轉移灶中比在原發灶中更為常見，并與更短的無進展生存期顯著相關 。同樣，在胃癌中，CLDN18.2的染色強度在腹膜轉移灶中低于原發灶 。這些發現表明，TAA的丟失可能是腫瘤細胞在其轉移龕中適應或可塑性的結果。

2 雙特異性ADCs：克服耐藥的新策略

為了克服抗原丟失等耐藥機制，雙特異性ADCs應運而生。這類ADCs能夠同時結合兩個不同的靶點或同一靶點的兩個不同表位，從而提高腫瘤選擇性、增強內化效率并減輕脫靶毒性。目前，靶向黏附分子的雙特異性ADCs仍處于臨床前階段，例如靶向CDH6 x FRα的TJ102和靶向CDH17 x CLDN18.2的VBC108已在臨床前模型中顯示出療效和良好的耐受性，有望進入臨床試驗。

3 縱向伴隨診斷：優化治療決策

為了實現ADC的精準治療并克服耐藥，縱向伴隨診斷至關重要。這包括在治療前、治療中和復發時對腫瘤相關抗原進行動態監測 。目前，免疫組化是主要的檢測方法，例如CLDN18.2的染色強度和陽性細胞比例是選擇患者和預測療效的關鍵生物標志物。此外，正電子發射斷層掃描（PET）和單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）等分子成像技術，利用放射性核素標記的靶向肽或納米抗體，為無創、全身性地監測原發灶、復發灶和轉移灶的抗原表達提供了可能，有望成為未來ADC治療的重要伴隨診斷工具。

6

結語

靶向細胞黏附分子的ADCs已成為一類快速崛起的癌癥治療新策略。Enfortumab vedotin的成功批準，以及多款靶向CLDN18.2、CLDN6和CDH6的ADCs進入后期臨床試驗，充分證明了這一策略的巨大潛力。然而，抗原丟失等耐藥機制仍然是亟待解決的挑戰。未來，通過開發雙特異性ADCs和實施縱向伴隨診斷策略，我們有望進一步優化ADC的臨床獲益，為更多癌癥患者帶來新的希望。隨著對黏附分子生物學功能的不斷深入理解，以及ADC工程技術的持續進步，這一領域必將迎來更加廣闊的發展前景。

參考文獻：

Antibody-drug conjugates targeting the cadherin, claudin and nectin families of adhesion molecules. Front Mol Med. 2025 Oct 14:5:1661016.

公眾號已在知識星球建立“小藥說藥專業學習社群”，各種免疫學、腫瘤學、生物醫藥相關PPT免費下載，配合視頻號短視頻直播輕松學習，掃描下方二維碼關注加入