雙抗「進軍」自免，強生澆下又一盆冷水

雙抗儼然已成為自身免疫性疾病的下一個“兵家必爭之地”。

傳統單抗藥物的療效逐漸接近瓶頸，患者對更有效、更安全治療方案的需求迫切，長效化、雙抗/多抗成為主要的迭代方向。截至目前，全球僅有一款獲批上市的自免雙抗藥物——針對類風濕關節炎（RA）的Ozoralizumab，于2022年9月在日本首次獲得批準。

巨大的市場藍海催生了火熱的競爭場面，各大藥企紛紛舉著入場的號碼牌，“進軍”自免雙抗。但近日，強生的候選雙抗藥物在IIb期臨床因療效不達標而被提前終止，為該賽道的競逐“澆下一盆冷水”。

12月26日，強生宣布提前終止候選藥物JNJ-5939在中重度特應性皮炎（AD）患者中開展的全球IIb期DUPLEX-AD臨床試驗。公司在聲明中表示，該研究因“計劃中的中期分析結果未達到我們為推進特應性皮炎臨床開發項目所設定的嚴格療效標準”而提前終止。

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12.5億美金打水漂

JNJ-5939是一款針對IL-4Rα（白細胞介素-4受體α）和IL-31（白細胞介素-31）的雙特異性抗體，這并非強生自主研發的成果，而是其在2024年以12.5億美元收購Numab全資子公司Yellow Jersey所獲得的核心資產，當時處在II期臨床階段。

從靶點組合設計來看，IL-4Rα是自免領域的經典靶點，可以通過阻斷IL-4/IL-13信號通路有效抑制炎癥反應和皮損形成，以“超級重磅炸彈”Dupixent（度普利尤單抗）為代表的同靶點藥物已在多個適應癥中證明了其療效；

而IL-31是近年來發現的關鍵致癢因子，其介導的信號通路與自免患者的瘙癢癥狀密切相關，Nemolizumab（奈莫利珠單抗）正是憑借該靶點在瘙癢治療中大放異彩。

IL-4Rα和IL-31的組合，使得JNJ-5939理論上既能像Dupixent一樣治療皮損，又能像Nemolizumab一樣快速止癢，一舉雙得。但IIb期臨床“閃電”式的失敗，不僅讓強生逾十億美元的BD變為一場空，也給這一“理想化”的靶點組合蒙上了陰影。

JNJ-5939的失敗背后，是強生在自免領域的戰略性焦慮。

Remicade（英夫利西單抗）、Stelara（烏司奴單抗）等支柱產品專利先后到期，強生自免板塊收入自2024年以來持續下滑，另一款重磅藥物Tremfya（古塞奇尤單抗）雖然在銀屑病等領域表現穩健，但在AD這一百億美元規模的超級適應癥上，強生始終缺乏一張“王牌”。

雖然JNJ-5939開發失敗，但之前的“掃貨式”引進，讓強生依然握有幾支“潛力股”。通過收購Proteologix，強生獲得PX128（IL-13/TSLP雙抗）和PX130（IL-13/IL-22雙抗）的資產權益，前者已進入針對中度至重度AD的I期臨床試驗，后者則處于臨床前開發階段；通過與Kaken Pharmaceutical簽訂合作許可協議，強生還獲得一款新型口服STAT6抑制劑KP-723，并即將展開針對AD的I期臨床試驗。

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重金開局，屢屢受挫

據弗若斯特沙利文報告，預計2030年，全球自免藥物市場估計將突破1760億美元。各大藥企無不在押注繼修美樂、Dupixent之后的下一代“自免藥王”，雙抗成為焦點之一。

回顧整個自免雙抗的研發之路，類似JNJ-5939的失敗案例并不少見。安進的AMG 966（TNF-α/TL1A雙抗）在健康志愿者的首次人體臨床研究中，高達98.1%的受試者產生了抗藥物抗體（ADA），嚴重免疫原性問題促使安進終結了該項目的開發。此前，賽諾菲的IL-4/IL-13雙抗也遭遇了類似挫折，而強生在JNJ-5939之外，也曾因ADA問題終止了兩款TNF-α/IL-17雙抗管線的研發。

值得一提的是，IGM Biosciences曾開發一款CD20/CD3雙抗Imvotamab，2023年起，研發方向從腫瘤轉向系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）等自免疾病。但在多個Ib期臨床研究中，B細胞耗竭深度和一致性未達到預期標準，該項目于今年初被終止開發。

這些失敗案例共同指向了自免雙抗開發的幾個核心難點。首先，熱門靶點的組合并不一定能產生理想的協同治療效應，尤其在自免疾病中，炎癥通路錯綜復雜且互為代償。其次，自免患者往往需要長期用藥，對藥物的安全性要求更嚴苛，而雙抗分子始終面臨著更高免疫原性問題的風險。此外，更高的生產制造成本也要求雙抗藥物展現出“顛覆性”的療效優勢。

不過，自免雙抗的風才剛剛刮起來。據不完全統計，全球自免雙抗領域超過60%的在研管線處于臨床前階段，當我們把目光投向國內，荃信生物、康諾亞和康方生物等本土藥企為代表，正在激烈競逐自免雙/多抗療法。

康諾亞在自免雙抗領域優勢顯著，其CM512作為全球首款長效TSLP/IL-13雙抗，半衰期長達70天，目前處于II期臨床階段，覆蓋哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等適應癥。在同靶點藥物中，CM512進度僅次于賽諾菲的Lunsekimig。CM536（OX40L/IL-13雙抗）、CM336（BCMA/CD3雙抗）等項目也在多個適應癥中推進臨床研究。

荃信生物擁有QX027N（TSLP/IL-13雙抗）、QX031N（TSLP/IL-33雙抗）、QX030N和QX035N等多款潛在全球首創或同類最佳的長效自免雙抗管線，覆蓋呼吸、皮膚等疾病領域，并已與羅氏、Windward Bio等國際企業達成多筆BD合作。

康方的AK139是全球首個IL-4Rα/ST2靶向雙抗藥物，目前已進入I期臨床研究。此外，信達、基石藥業和先聲藥業等，均在自免雙抗賽道占有身位。

如此看來，強生的失利只是自免領域雙抗藥物競爭深化的序曲之一，真正的追逐才剛剛開始。