6年縱向隊列研究：LDL-C水平與2型糖尿病風險呈負相關（IF=10.6）

2025年11月，《Cardiovascular Diabetology》（IF=10.6）發表了一項6年縱向研究，評估了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與2型糖尿病（T2D）發病風險之間的關聯，及他汀類藥物治療對該關聯的影響。研究表明：普通人群中，LDL-C水平與T2D發病風險呈負相關。LDL-C水平低時觀察到的T2D發病風險升高，在很大程度上獨立于他汀類藥物的使用，這支持了LDL-C水平作為T2D潛在生物標志物的作用。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6

研究背景

他汀類藥物會導致2型糖尿病（T2D）風險增加，并呈現出劑量依賴性。T2D發病風險升高一直被視為他汀治療的副作用，但確切機制至今尚未明確。

大量遺傳學研究顯示，血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平低與T2D發病風險增加相關。根據這一結果可以假設，他汀治療相關的T2D發病風險增加，可能是LDL-C水平降低的后果。

但并非所有相關的遺傳變異研究都顯示出上述關聯。此外，在普通人群中，尚無研究在長隨訪期內探討LDL-C水平與T2D發病風險的相關性。因此，本研究旨在評估大規模人群中LDL-C水平與新發T2D之間是否存在關聯，并根據他汀類藥物治療情況進行分組，以明確他汀治療對這一關聯的影響。

研究方法

COMEGEN（全科醫學合作）數據庫是意大利由初級保健醫生組成的一個網絡，本研究基于該數據庫開展了以人群為基礎的隊列分析。本研究篩選2010年1月至2025年3月符合以下標準的人群：

納入標準：年齡>18歲且<90歲；可獲得關于糖尿病、高血壓和心血管病史的信息；可獲得臨床和人口統計學數據。

排除標準：患有可能限制預期壽命的疾病（癌癥、外周血管疾病、靜脈血栓形成、腹主動脈瘤、心臟瓣膜病和癡呆）；患有肝硬化（可能與使用他汀類藥物的安全性相關）；有心血管疾病或糖尿病史。

主要結局為新診斷2型糖尿病。定義為：至少兩次（不一定連續）空腹葡萄糖≥126 mg/dl，或至少一次糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，或降糖藥物使用超過30天。

統計分析方法

對于時間-事件結局，使用Cox回歸模型探索T2D發病相關因素。隨訪時間從入組到隨訪結束（2025年3月）、或發生T2D、或發生心血管事件/死亡，或失訪。研究選擇以下因素調整組間基線特征差異：年齡、性別、BMI、空腹葡萄糖、肌酐和高血壓。

為研究他汀類藥物在LDL-C水平與T2D關聯中可能存在的調節效應，在一個單獨的調整模型中加入了交互作用項。使用Schoenfeld殘差檢驗比例風險假設。

研究結果

研究分析了202,545例患者的健康記錄，納排后最終隊列包含13,674名參與者。參與者平均62歲，58%為男性，平均基線LDL-C為105 mg/dL，52%的參與者接受了他汀類藥物治療。中位隨訪71.6個月（IQR 34.5–149.9），發生1,819例T2D。

LDL-C水平與T2D發病風險的關聯

單因素分析顯示，新發T2D與年齡、性別、空腹葡萄糖、BMI、血清肌酐、LDL-C、他汀類藥物治療、高血壓之間存在顯著關聯。多因素Cox回歸模型中，除性別外，其余預測因子均保持統計學顯著性。其中，LDL-C水平與新發T2D呈顯著負相關（p?<?0.001），即較低的LDL-C水平與較高的T2D風險相關。

圖.調整年齡、性別、BMI、血糖、肌酐和高血壓后，LDL-C水平和T2D發病風險的關聯

他汀類藥物和LDL-C水平的交互作用

按照他汀類藥物治療情況進行分層。接受他汀治療的患者中有1,426例（20%）新診斷T2D，未接受治療的患者中有395例（6%）新診斷T2D（p<0.001）。他汀類藥物治療與LDL-C水平在T2D風險上存在顯著交互作用（調整后HR 1.0，95%CI 1.0–1.01，p=0.017）。

圖 . 調整年齡、性別、 BMI 、血糖、肌酐和高血壓后，他汀類藥物治療與 LDL-C 水平的交互作用

對LDL-C水平按四分位數分為四組：低（<?84 mg/dL）、中（≥?84至<?107 mg/dL）、高（≥?107至<?131 mg/dL）、極高（≥?131 mg/dL），這四組分別發生T2D 787例（27.6/1,000人年），489例（17.4/1,000人年），347例（13.5/1,000人年），196例（8.4/1,000人年）。與其他各組相比，極高LDL-C組的T2D發病率顯著更低（所有p<?0.001）。

低水平LDL-C組發生T2D的風險最高，且隨著LDL-C水平升高，T2D風險急劇下降；其他三組中T2D風險的下降趨勢更平緩。

圖.T2D風險隨LDL-C水平變化

在所有LDL-C組中，使用他汀類藥物均以大致恒定的程度增加T2D風險，但在極高LDL-C組中存在顯著差異：與未使用他汀類藥物相比，使用他汀類藥物的T2D風險顯著升高（交互作用調整后HR 1.68，95%CI 1.09–2.58，p=0.018）。

使用獨立的多因素Cox模型分析各組中他汀類藥物對T2D風險的影響，所有組中均顯示使用他汀類藥物顯著增加T2D風險（均p<0.001），極高LDL-C組的風險明顯更高。四組調整后HR分別為1.75（95%CI 1.39–2.20），1.63（95%CI 1.32–2.00），1.54（95%CI 1.22–1.95），2.41（95%CI 1.64–3.53）。

本研究的主要發現包括：

1）在普通人群中，血漿LDL-C水平與T2D發病風險負相關

2）他汀類藥物的使用與LDL-C水平存在顯著交互作用，LDL-C水平相同的情況下，使用他汀類藥物的個體T2D風險更高。

3）按照LDL-C水平分為四組后，該交互作用僅在LDL-C水平極高組中達到統計學顯著性。

既往觀察性研究表明，影響LDL-C水平的單基因和多基因因素（如LDL-C多基因風險評分）均與T2D風險呈負相關。

已知多個基因位點的變異（例如HMGCR、APOE、PCSK9）對LDL-C和T2D具有相反的影響。但遺傳學研究也表明，并非所有變異都同時對LDL-C水平和T2D風險產生相反效應。例如，ABCG5/G8和LDLR基因中降低LDL-C的變異并未改變T2D風險，此外，某些降低LDL-C水平的等位基因亞群反而對T2D具有更強的保護作用。

在此背景下，血脂與葡萄糖代謝的異質性通路可能構成了LDL-C水平與T2D風險之間相互作用的基礎，但仍需進一步研究以闡明病理生理機制。

本研究是首個在大規模、未經篩選的普通人群中探討該關聯的研究，而非依賴生物樣本庫的參與者或遺傳學Meta分析。與以往方法不同，本研究采用的基層醫療數據庫能代表一般人群，該數據庫不僅包含已確診疾病的患者，也涵蓋大量無疾病（或至少未意識到患病）的個體，并對其進行了長期的隨訪觀察。

在本研究背景下，長期隨訪觀察到LDL-C水平與新發T2D之間存在明確的負相關：LDL-C<84 mg/dL的個體T2D風險最高，LDL-C>131 mg/dL者風險最低，這一現象可能反映了特定遺傳變異的影響。

那些同時與低LDL-C水平和高T2D風險存在關聯的基因，通過多種不同通路影響LDL-C水平，例如膽固醇吸收（NPC1L1）、內源性膽固醇合成（HMGCR）。HMGCR基因中降低LDL-C的等位基因與較高的空腹胰島素水平和BMI相關，提示其可能通過胰島素抵抗相關機制促進T2D的發生。

盡管已有多種生物學通路被提出用于解釋他汀類藥物導致T2D風險增加，但其確切機制仍不明確，低密度脂蛋白（LDL）受體可能發揮了關鍵作用，本研究的發現為此提供了支持。

然而，本研究在低LDL-C水平人群中未觀察到他汀藥物治療的顯著交互作用，這可能意味著血漿LDL-C水平低所觀察到的T2D風險升高，在很大程度上獨立于他汀類藥物的使用。

研究局限性

• 研究并未揭示LDL-C水平低與T2D風險升高之間潛在的病理生理機制。

• 缺乏基線使用他汀類藥物的強度和劑量數據，因為他汀類藥物增加T2D風險具有劑量依賴性。

• 研究未納入遺傳學分析。

• 研究缺乏生活方式（如體力活動和飲食模式）變化相關數據，這些因素可能影響T2D風險。

• 關鍵變量（包括BMI、空腹葡萄糖、肌酐和膽固醇）的缺失數據比例過高，無法進行可靠的插補，減少了調整模型的樣本量。

研究的關鍵優勢

使用了來自普通人群的數據，有助于減輕因疾病漏診所導致的潛在偏倚。這種方法也克服了臨床試驗中常見的局限性，即在沒有糖尿病診斷的受試者中，隨機化后往往很少進行血糖檢測。

研究結論

普通人群中，血漿LDL-C水平與T2D發病風險呈負相關。在LDL-C水平較低時觀察到的T2D發病率升高，在很大程度上獨立于他汀類藥物治療。研究結果支持將LDL-C作為T2D的潛在生物標志物。

參考文獻：Cardiovasc Diabetol 24, 429 (2025). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6