近墨者黑！華人團(tuán)隊(duì)Cancer Cell封面論文，揭示免疫治療后癌癥復(fù)發(fā)的新機(jī)制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

大多數(shù)實(shí)體瘤都是復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，在其中癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的各種細(xì)胞類型相互作用，從而推動腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。鑒于這些相互作用所發(fā)揮的重要作用，針對性采取措施有望成為控制惡性腫瘤的一種有效策略。特別是通過各種癌癥免疫療法來破壞免疫抑制性相互作用具有巨大潛力，這一點(diǎn)從免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在許多癌癥治療中的初步成功就可見一斑。

然而，我們由于對癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間相互作用還缺乏全理解，大多數(shù)免疫療法的效果并不持久，許多患者盡管最初有響應(yīng)，但最終仍會不可避免地出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

這也引出了一個(gè)令人困惑的問題——癌癥免疫治療引發(fā)的腫瘤微環(huán)境（TME）的動態(tài)時(shí)空重組是如何被癌細(xì)胞克服，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的。

2025 年 12 月 4 日，芝加哥大學(xué)繆煜軒團(tuán)隊(duì)（郭維杰、欒靜韻為論文共同第一作者）在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche 的研究論文。

該研究闡明了腫瘤起始干細(xì)胞（tSC）通過代謝重編程調(diào)控中性粒細(xì)胞可塑性，以塑造保護(hù)性微環(huán)境，使自身在癌癥免疫治療中存活下來，從而促使免疫治療后的癌癥復(fù)發(fā)。該研究還表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信號軸可作為預(yù)防免疫治療耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)的新型聯(lián)合治療策略。

封面圖片：一支毛筆滴墨入池，墨色在漣漪中擴(kuò)散開來。漩渦附近的魚兒隱入陰影，色彩盡失，而遠(yuǎn)處的魚兒依然鮮艷如初，未受影響。這幅作品反映了中國哲學(xué)中的“近墨者黑”，即環(huán)境影響性格。該圖篇展示了繆煜軒團(tuán)隊(duì)的研究成果，該研究揭示了腫瘤間質(zhì)交界處的 Sox2+ 腫瘤起始干細(xì)胞分泌花生四烯酸，抑制周圍中性粒細(xì)胞的干擾素響應(yīng)，就像被墨水染黑的魚兒一樣，這些干細(xì)胞在腫瘤周圍塑造了一個(gè)免疫抑制性微環(huán)境，使腫瘤免受免疫治療的影響，并導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

腫瘤起始干細(xì)胞（Tumor-initiating Stem Cell，tSC）被認(rèn)為是引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵細(xì)胞群體，但其在免疫微環(huán)境調(diào)控中的作用仍知之甚少。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞作為最豐富的免疫細(xì)胞之一，其功能狀態(tài)與免疫治療效果密切相關(guān)。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的異質(zhì)性已為人所知，但不同細(xì)胞狀態(tài)的 TAN 是如何出現(xiàn)、演變、分布以及影響癌癥免疫治療效果的，仍不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞 RNA 測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因操作，證明了抗 PDL1 + CD40 激動劑免疫療法能夠誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）產(chǎn)生干擾素響應(yīng)，使它們在鱗狀細(xì)胞癌（SCC）中重新獲得抗腫瘤活性。

相比之下，位于腫瘤-間質(zhì)界面的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）能夠保持其免疫抑制狀態(tài)。重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤-間質(zhì)界面發(fā)現(xiàn)了一組SOX2 高表達(dá)的腫瘤起始干細(xì)胞（SOX2high tSC），它們通過上調(diào)脂肪酸去飽和酶-1（Fads1）以產(chǎn)生花生四烯酸（AA）。

這種 tSC 特異性通路增強(qiáng)了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）中的 PGE2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這可能會破壞干擾素反應(yīng)，并阻止 TAN 中干擾素誘導(dǎo)的抗腫瘤功能。而特異性敲除中性粒細(xì)胞的 PGE2 受體，或使用 COX-2 抑制劑阻斷 PGE2 合成，均可有效恢復(fù)中性粒細(xì)胞的抗腫瘤功能，增強(qiáng)免疫治療效果，并顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率。這些看似矛盾的研究結(jié)果，凸顯了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）具有出人意料的可塑性和異質(zhì)性。

上述發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤起始干細(xì)胞（tSC）通過微調(diào)中性粒細(xì)胞的可塑性，塑造了中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性，并構(gòu)建了一個(gè)保護(hù)性的微環(huán)境，使自身得以在癌癥免疫治療中存活下來并促使癌癥復(fù)發(fā)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 免疫療法在不同的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）亞群中引發(fā)不同的反應(yīng)；

• 干擾素將基質(zhì)中的大多數(shù) TAN 重編程，以恢復(fù)其抗腫瘤活性；

• SOX2high 腫瘤起始干細(xì)胞（tSC）損害腫瘤-間質(zhì)界面處 TAN 的干擾素響應(yīng)；

• tSC 產(chǎn)生花生四烯酸（AA）以激活 PGE2 信號，抑制 TAN 的干擾素響應(yīng)。

總的來說，這項(xiàng)研究探究了有效的免疫療法如何影響腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的可塑性，揭示了腫瘤起始干細(xì)胞（tSC）如何逃逸 TAN 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，使自身在癌癥免疫治療中存活下來，從而促使免疫治療后的癌癥復(fù)發(fā)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00494-5