從膠體物理到創新藥，南科大團隊提出大分子藥物穩定新理論

多肽、蛋白質與核酸類藥物的研發瓶頸，往往不在于分子本身的活性，而在于其在高濃度溶液中的穩定性與可控性。聚集、相分離及不可逆結構轉變不僅制約制劑開發，也直接影響藥物的安全性、可及性與產業化可行性。

近期，南方科技大學羅智副教授團隊與瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）及美國麻省理工學院（MIT）合作者揭示了一種具有普適性的膠體穩定機制：氨基酸等小分子可通過弱相互作用穩定蛋白質和納米顆粒分散體系。研究通過理論建模與系統實驗驗證，將不同生物大分子體系的穩定行為納入統一的膠體物理框架。

羅智對 DeepTech 表示：“我們提出了新的理論，讓傳統的藥物篩選過程不僅停留于經驗認知，轉變為一個可測試、可預測、具有理論支撐的工程問題?！?/p>

圖丨羅智（來源：羅智）

可以用一個直觀的比喻來理解該團隊提出的新理論：假設兩個熟人在走廊里偶遇，他們可能會打招呼并靠近擁抱，就像蛋白質可能會自發聚集一樣。而當走廊中變得非常擁擠，二人反而可能會因被很多路人隔開而“看不見”對方。

在分子尺度上，氨基酸等小分子正扮演著這樣的“人群”角色，通過削弱蛋白質之間的有效吸引，使其難以相互靠近，從而顯著提高體系穩定性。

（來源：南方科技大學）

多年來，膠體領域的相關理論進展緩慢，例如，人們對疏水作用力的理論迄今仍然知之甚少。該研究通過引入新的膠體理論框架，為理解蛋白藥物、單克隆抗體、疫苗等體系中的穩定性問題提供了物理基礎。

研究團隊測試了各種不同的多肽、蛋白和藥物，包括細胞內和生理過程。他們發現，氨基酸不僅能抑制細胞的應激行為，還能影響胰島素的藥物遞送，讓藥物制劑更快起效。重要的是，這些現象都可以用新理論來解釋。

另一方面，該研究提出了新的研究方向，小分子代謝產物有望幫助更好地理解與蛋白質聚集有關的疾病病理，包括衰老、帕金森病和腫瘤等。

圖丨小分子提升膠體穩定性的理論框架（來源：Nature）

該研究成果源于羅智團隊在創新藥物表征領域的長期積累。這項研究系統應用了團隊發展的 X 射線與中子散射表征方法，用于定量解析蛋白質-蛋白質及蛋白質-小分子之間的相互作用。據介紹，這類方法已成為研究膠體與生物大分子相互作用的重要工具，并在藥物篩選、制劑設計和機制研究中發揮關鍵作用。

相關論文以《氨基酸對蛋白質和膠體分散體系的穩定效應》（Stabilizing effect of amino acids on protein and colloidal dispersions）為題發表在 Nature[1]。

洛桑聯邦理工學院訪問學者毛婷博士、徐旭峰博士和帕米娜·溫克勒（Pamina Winkler）博士是共同第一作者，羅智副教授、美國麻省理工學院阿爾弗雷多?亞歷山大-卡茨（Alfredo Alexander-Katz）教授、洛桑聯邦理工 Quy Ong 博士和弗朗切斯科·斯泰拉奇（Francesco Stellacci）教授為論文的共同通訊作者。

基于這一技術體系，該團隊此前開發了多肽藥物遞送新方法。通過新型口腔貼片技術替代打針，將口服多肽類藥物的生物利用度提升了百倍 [2]。在相關制劑開發過程中，利用 X 射線與中子散射解析多肽藥物及其與輔料分子的自組裝結構，能夠為高效吸收與穩定遞送的提供技術支撐。

依托上述積累，羅智作為聯合創始人創立的創新口服制劑公司 OBaris AG，于 2025 年 9 月被跨國藥企強生公司（Johnson&Johnson）收購，體現了相關技術路線在臨床轉化和國際市場中的可行性與價值。

（來源：資料圖）

基于此，研究團隊進一步將理論模型、高通量技術和大科學裝置引入創新藥物研發。據了解，其已在國內成立創新藥初創公司珞方生物科技（深圳）有限公司，聚焦創新高分子藥物（polymer therapeutics）的研發與臨床轉化。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-025-09506-w

2.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abq1887

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