中國人群泛癌基因變異圖譜，揭示真實世界臨床測序與精準(zhǔn)診療特征

精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的核心在于通過系統(tǒng)分析患者的分子特征譜，識別出驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展和臨床診治的關(guān)鍵基因組變異。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)已開展大量臨床腫瘤基因組學(xué)研究，但主要以西方人群為核心，亞洲人群尤其是中國人群數(shù)據(jù)缺乏，導(dǎo)致現(xiàn)有數(shù)據(jù)難以充分反映真實世界臨床檢測的中國患者診療特征。因此，構(gòu)建大規(guī)模、高質(zhì)量的中國人群泛癌真實世界基因組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析其分子特征與臨床診療結(jié)局，是推進我國惡性腫瘤精準(zhǔn)診治的迫切需求。

2026年1月16日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李文斌、應(yīng)建明教授團隊在國際期刊Interdisciplinary Medicine在線發(fā)表題為“Chinese pan‐cancer patient genomic characteristics: A comprehensive analysis based on the National Cancer Center—Clinical Diagnostics Knowledgebase real‐world clinical sequencing cohort”的研究論文。該研究構(gòu)建國內(nèi)首個大規(guī)模泛癌真實世界基因組數(shù)據(jù)庫NCC-CLINDx，匯集2018年1月至2024年6月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受NGS基因檢測的6858例患者的6935對腫瘤-正常配對樣本，覆蓋54種常見腫瘤類型、270余種亞型，以非小細(xì)胞肺癌（34.4%）、結(jié)直腸癌（25.0%）、胃腺癌（5.3%）等臨床高發(fā)腫瘤為主，隊列特征在一定程度上反映了中國臨床腫瘤患者的真實分布情況。研究采用涵蓋520個腫瘤相關(guān)基因的靶向測序panel，通過嚴(yán)格質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化分析流程，確保數(shù)據(jù)可靠性和基因變異檢測準(zhǔn)確性。

在該隊列中，TP53（57.8%）、APC（22.6%）、KRAS（21.3%）和EGFR（17.5%）為高頻突變基因，其中TP53失活突變在食管鱗癌、小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌等多種腫瘤中頻率超過80%。RTK-RAS（70.9%）、TP53（64.6%）、WNT（35.6%）和PI3K（35.1%）通路失調(diào)最為顯著，同時隊列中14.9%的樣本具有高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10個突變/Mb），3.3%的患者微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），且MSI-H樣本的TMB水平顯著高于微衛(wèi)星穩(wěn)定樣本。

與美國MSK-MET隊列（20263例白種人樣本）及中國OrigiMed隊列的跨人群水平對比，發(fā)現(xiàn)顯著的種族特異性分子差異：中國肺腺癌患者EGFR突變率（48.5%）顯著高于西方白人（23.7%），而西方人群則以KRAS高突變（37.1% vs. 11.1%）為特征；膽管癌中，白人IDH1突變率更高，中國患者則以TP53突變富集為特點；肺鱗癌中，中國患者KMT2D和FAT1基因突變率顯著高于西方人群，表明這些基因可能在中國肺鱗癌患者中具有獨特的致癌驅(qū)動作用。此外，70.2%的中國患者攜帶至少1個具有潛在臨床意義的基因組變異，其中肺腺癌、子宮內(nèi)膜癌和胰腺癌患者具有潛在臨床意義的基因突變比例最高，提示中國人群可接受靶向治療比例較高。

研究還驗證了NGS與傳統(tǒng)分子病理檢測技術(shù)方法（IHC/FISH）的一致性，發(fā)現(xiàn)NGS檢測ERBB2局灶性擴增與HER2陽性狀態(tài)（IHC 3+或FISH+）之間存在密切關(guān)聯(lián)。在肺腺癌中，ERBB2局灶性擴增患者（1.4%）通常伴隨高頻率TP53突變（93%），部分患者在EGFR靶向治療耐藥后接受HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）治療獲得疾病控制，提示HER2靶向方案可為該類肺腺癌患者帶來明確臨床獲益。此外，非小細(xì)胞肺癌中NGS檢測ALK重排與免疫組化驗證結(jié)果高度一致，為優(yōu)化多平臺聯(lián)合檢測策略提供了實證依據(jù)。

本研究建立的NCC-CLINDx基因組數(shù)據(jù)，是國內(nèi)率先依托院內(nèi)真實世界臨床診療體系構(gòu)建的跨癌種、大規(guī)模靶向測序隊列，系統(tǒng)揭示中國人群泛癌基因組特征，為針對中國患者的生物標(biāo)志物驅(qū)動型臨床試驗設(shè)計提供關(guān)鍵的分子證據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)，將NGS檢測與傳統(tǒng)分子病理檢測方法相結(jié)合，可優(yōu)化不同腫瘤類型中基因組變異的檢測閾值與臨床診療標(biāo)準(zhǔn)。未來，隨著隊列中臨床隨訪數(shù)據(jù)的完善及AI病理圖像、轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合，NCC-CLINDx將進一步推動腫瘤分子特征與治療療效、預(yù)后的關(guān)聯(lián)分析，為腫瘤精準(zhǔn)診治提供更全面支撐。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科李文斌、應(yīng)建明教授為本文的共同通訊作者，碩士研究生李鴻瑞、病理科王順醫(yī)生為共同第一作者。本研究得到國家重點研發(fā)計劃（2022YFC2409902）、國家自然科學(xué)基金（82541023、82203405）、北京市自然科學(xué)基金（JQ24045）、首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項（2024-2-40211）、中國癌癥基金會北京希望馬拉松專項基金（LC2022L02）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2023-I2M-C&T-B-083）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費（2023-JKCS-07）等項目資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/inmd.70087