狙擊胃癌！Zolbetuximab領銜，CAR-T助攻，CLDN18.2靶向治療全景圖

摘要：簡單來說，CLDN18.2 這個蛋白，本來是胃里“看大門”的（構成緊密連接），管著細胞間的物質進出。沒想到，它在很多胃癌細胞表面也“露了臉”，而且位置還很顯眼。這就給了科學家們一個絕佳的“靶子”。 現在，針對它的各種“精準導彈”療法，比如單克隆抗體、雙特異性抗體，甚至“改造免疫細胞”的CAR-T療法，都在臨床研究中取得了令人振奮的進展。這篇文章，咱們就把它掰開揉碎，看看這個靶點到底有多神奇，以及未來的治療戰場會是什么樣子。

一、 從“守門員”到“癌標記”：CLDN18.2的華麗轉身

你想象一下，我們胃里的上皮細胞就像一排排緊密排列的磚墻，而 緊密連接 就是磚塊之間的水泥，負責密封，防止胃酸亂竄。 CLDN18.2就是這“水泥”里的關鍵成分，它平時只在成熟的胃壁細胞里老實待著，維持著胃內部的酸堿平衡。

但癌變這事兒，能把一切都搞亂。細胞極性喪失，原本藏在細胞連接處的CLDN18.2蛋白，居然大搖大擺地暴露在了癌細胞表面。 更妙的是，它在正常的胃組織里表達很專一，到了其他癌種比如胰腺癌、食管癌里也能見到它的身影，但胃癌無疑是它的“主舞臺”。這種特性，讓它瞬間成了一個非常理想的腫瘤標志物和治療靶點。

圖1：CLDN18.2的結構與在胃癌細胞中的作用機制示意圖

二、 戰場情報：CLDN182在胃癌中的“出鏡率”?

這個靶點好不好用，首先得看它在多少病人身上出現。數據說話：一項涵蓋500多名患者的研究發現，大約29.4% 的胃癌原發灶和34.1%的轉移灶中，能檢測到CLDN18.2的膜表達。這個比例已經不低了，意味著每3-4個患者里，可能就有一個能從針對它的治療中獲益。

有意思的是，它的表達還有點“個性”。比如，它更偏愛彌漫型胃癌（按勞倫分型），而且和EB病毒感染的胃癌關聯更密切。在另一些研究中，腸型胃癌里它的表達反而更高。你看，不同研究人群和方法會得出不同結論，這也提醒我們，未來治療前精準的檢測分型至關重要。

三、 信號迷宮：CLDN18.2如何給癌細胞“發號施令”？

一個蛋白能成為靶點，不光因為它在癌細胞上，更因為它“作惡”。CLDN18.2可不是個安靜的靶子，它深度參與了癌細胞內的信號通路調控，好比一個指揮中心。

比如，它能激活PI3K/AKT這條著名的“生存通路”。這條路一開，癌細胞就變得更頑強，抗拒凋亡，同時還能促進血管生成，給自己輸送養分，甚至推動轉移。 此外，它還能和Wnt/β-連環蛋白、Hippo/YAP這些與細胞增殖和干細胞特性相關的通路勾連。

所以說，打掉CLDN18.2，很可能是在端掉一個指揮多個“犯罪團伙”的窩點。

圖2：CLDN18.2-PI3K/AKT通路在胃癌中的促癌角色

四、 武器庫盤點：三大策略圍攻CLDN18.2

理論很美好，關鍵看療效。目前針對CLDN18.2的療法，主要沿著三條技術路線展開，堪稱“海陸空”協同作戰。

1. 單克隆抗體（mAb）：精準的“狙擊手”?

這算是第一代武器，原理直接：制造出專門結合CLDN18.2的抗體，像狙擊手一樣鎖定目標。其中最著名的明星藥物是Zolbetuximab。它結合后，不僅能直接干擾蛋白功能，還能召喚免疫細胞（通過ADCC效應）和補體系統（CDC效應）來摧毀癌細胞。

臨床III期研究（GLOW和SPOTLIGHT試驗）已經證實，Zolbetuximab聯合化療，能顯著延長晚期胃癌患者的無進展生存期。 雖然惡心、嘔吐這些副作用比較常見，但整體安全性可控。 正因為這些積極數據，它已經獲得了FDA的優先審評資格，有望成為一線治療新選擇。

除了Zolbetuximab，像Osemitamab (TST001)、ZL-1211等新一代單抗也在研發中，它們有的親和力更高，有的能更好地激活免疫細胞，都在爭奪這塊蛋糕。

表1：部分針對CLDN18.2的單抗Zolbetuximab的臨床研究注冊情況

2. 雙特異性抗體（BsAb）：聰明的“雙面膠”?

這個思路更巧妙，一個抗體同時有兩個“抓手”，一邊抓住腫瘤細胞上的CLDN18.2，另一邊抓住免疫細胞（如T細胞）上的CD3。 這就直接把殺傷力最強的T細胞“快遞”到了腫瘤身邊，進行精準清除。

例如QLS31905就是這類藥物，它能在腫瘤局部高效激活T細胞，同時減少全身性的細胞因子風暴風險。還有像PT886這樣的，同時靶向CLDN18.2和另一個“別吃我”信號CD47，既能引導免疫攻擊，又能解除腫瘤的免疫偽裝，堪稱“雙管齊下”。

3. CAR-T細胞療法：“改造”免疫軍團

這是目前腫瘤免疫治療皇冠上的明珠，屬于“私人訂制”的終極手段。簡單說，就是把患者自己的T細胞抽出來，在體外用基因工程給它裝上能識別CLDN18.2的“導航頭”（CAR），再擴增成一支大軍回輸到體內。

針對CLDN18.2的CAR-T療法（如CT041）已經在早期臨床試驗中展現了驚人的潛力。 有案例顯示，即使是晚期胃癌患者，在接受治療后達到了完全緩解。 當然，這種療法技術復雜、成本高昂，且對于實體瘤（如胃癌）如何克服腫瘤微環境的免疫抑制，仍是巨大挑戰。

表2：部分針對CLDN18.2的CAR-T細胞臨床研究注冊情況

五、 展望與挑戰：未來之路在何方？

CLDN18.2靶向治療無疑給胃癌患者，特別是那些HER2陰性的患者，帶來了新的曙光。但科研路上從來沒有坦途，幾個關鍵問題亟待解決：

1.檢測標準化。不同研究用的抗體、判斷陽性的標準（比如膜表達比例）都不統一，導致報道的表達率從百分之十幾到五十多都有差異。 這就像用不同的尺子量身高，結果當然沒法直接比。

2.耐藥性。癌細胞非常狡猾，當一條通路被阻斷，它們可能會激活其他旁路信號繼續生長。 如何預測和克服耐藥，是保證療效持久的關鍵。

3.最后，是聯合治療。未來的趨勢絕不是單打獨斗。將CLDN18.2靶向藥與PD-1抑制劑等免疫療法、化療或其他靶向藥聯合，可能是突破療效天花板的方向。 臨床試驗也正在探索這些組合。

結語

CLDN18.2從默默無聞的細胞連接蛋白，一躍成為胃癌精準治療的明星靶點，這個故事本身就充滿了科學的魅力。從單抗到CAR-T，多款療法齊頭并進，臨床數據也在不斷驗證其價值。盡管仍有挑戰，但這條路的方向已經越來越清晰。對于科研者，這是充滿機遇的藍海；對于患者，這則是實實在在的新希望。讓我們保持關注，期待更多重磅臨床結果揭曉。

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