中大醫院任慶國教授在阿爾茨海默病防治領域取得系列突破

近日，東南大學附屬中大醫院神經內科任慶國教授團隊在阿爾茨海默病（AD）防治領域取得系列突破，其系統綜述Circadian rhythm, microglia-mediated neuroinflammation, and Alzheimer's disease發表于《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》（中科院1區，Top），而最新的原創性研究Cry2 deficiency leads to cognitive impairment through the microbiota-gut-brain axis mediated S1P/NLRP3/IL-1β pathway in mice則被《Journal of Neuroinflammation》（中科院1區，Top）正式接收。這兩項工作首次清晰勾勒出核心生物鐘基因Cry2如何通過擾動“腸-腦對話”，驅動神經炎癥并最終導致AD認知衰退的完整鏈條，為疾病防治提供了全新靶點與思路。東南大學醫學院耿帆、趙娜博士研究生為該論文共同第一作者，任慶國教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金面上項目及江蘇省高水平醫院建設專項資金等資助。

據介紹，隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病（AD）已成為全球公共衛生領域面臨的嚴峻挑戰之一。AD的防治除了廣為人知的β淀粉樣蛋白和tau蛋白病理，科學家們正將目光投向一個更深層的系統性失調——晝夜節律紊亂及其對大腦免疫系統的操控。

規律的晝夜節律對維持中樞神經系統穩態至關重要，臨床證據表明，晝夜節律紊亂（如睡眠－覺醒障礙）會顯著增加患阿爾茨海默病（AD）的風險。近年來，微生物－腸－腦軸及其代謝產物被證實是調節節律生理和AD病理的關鍵環節，但生物鐘失調如何通過“腸－腦”軸影響AD發病的分子機制尚不明確。該研究首次提出，海馬區生物鐘核心基因Cry2的表達下調是驅動AD進展的關鍵因素，并詳細闡明了其通過微生物－腸－腦軸激活S1P/NLRP3/IL-1β通路的致病機制。

研究者通過對四個臨床AD數據庫的挖掘發現，Cry2是唯一在AD患者腦部持續下調的核心節律基因。利用小鼠模型，研究者發現特異性敲降海馬區Cry2表達會導致小鼠出現顯著的認知功能障礙及Tau蛋白病理改變。深入研究發現，海馬Cry2缺失不僅誘發了腸道菌群失調，還導致腸道鞘脂代謝紊亂，進而破壞腸道屏障與血腦屏障的完整性。

研究亮點主要體現在以下三個方面：第一是腸道菌群的致病作用。通過糞菌移植（FMT）實驗證實，移植“Cry2缺失小鼠”的菌群足以在正常小鼠中模擬AD樣病理改變和認知障礙，證明了腸道微生物紊亂是該過程中的核心始動環節；第二是鞘脂信號通路的關鍵調控。研究發現，Cry2缺失引起腸道鞘脂類代謝物水平下降，激活腦內S1P/NLRP3/IL-1β炎癥通路；第三是干預策略的驗證。研究者發現，使用S1P受體激動劑FTY720或在NLRP3基因敲除小鼠中敲降Cry2，均能顯著減輕神經炎癥并改善認知損傷。此外，在APP/PS1轉基因小鼠海馬區過表達Cry2，可有效緩解AD相關病理癥狀。

該研究表明，海馬Cry2缺失通過“腸－腦軸”介導的S1P/NLRP3/IL-1β信號通路導致AD進程加速。這一發現不僅深化了對節律紊亂誘發AD分子機制的理解，還為靶向生物鐘基因或通過調節腸道代謝物治療阿爾茨海默病提供了潛在的藥物靶點和干預策略。（編輯崔玉艷 校對劉敏 編審程守勤）

全文：

1、J Neuroinflammation.2026 Jan 26.doi: 10.1186/s12974-026-03706-5.Online ahead of print.

2、Neurosci Biobehav Rev. 2025 Mar;170:106044. doi: 10.1016/j.neubiorev.2025.106044. Epub 2025 Feb 4.