慢性便秘與帕金森病有關(guān)？《自然》發(fā)現(xiàn)腸道或是疾病起源地

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，具體表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失功能，大腦中多巴胺水平下降。這會(huì)導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)功能逐漸受損，并產(chǎn)生震顫、肌肉僵硬、動(dòng)作遲緩等癥狀。

盡管通常認(rèn)為帕金森病是一種大腦疾病，但已經(jīng)有不少研究推測(cè)帕金森病可能起源于腸道。先前的研究發(fā)現(xiàn)，50%~90%的帕金森病患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀很久之前就已經(jīng)有對(duì)應(yīng)的腸道癥狀，例如在確診之前就患有慢性便秘。此外，該疾病最先影響的大腦區(qū)域之一——迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核也與腸道聯(lián)系緊密，這也讓科學(xué)家更加關(guān)注“腸道起源”假說。

在《自然》雜志中，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)帕金森病的核心病理特征——α-突觸核蛋白（α-syn）的病理變化可能最初起源于腸道系統(tǒng)。而腸道中的巨噬細(xì)胞可以吞噬這些毒性蛋白，幫助它從腸道進(jìn)入大腦。此外，巨噬細(xì)胞還能引起更活躍的免疫反應(yīng)，加重大腦的神經(jīng)炎癥，推動(dòng)帕金森病的發(fā)生與發(fā)展。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究者將病理性的α-syn注射到了腸道中，結(jié)果顯示這足以誘發(fā)大腦出現(xiàn)類似的病理改變和運(yùn)動(dòng)障礙。正常情況下，巨噬細(xì)胞是吞噬和清除異物的主力軍，它同樣大量存在于腸道系統(tǒng)中，監(jiān)測(cè)異常的蛋白分子。

但吞噬了α-syn的巨噬細(xì)胞，自身的生理特性也被這種毒性蛋白逐漸改變。例如，巨噬細(xì)胞內(nèi)部含有活性更強(qiáng)的病理蛋白聚集體，為蛋白的進(jìn)一步錯(cuò)誤折疊和聚集提供了環(huán)境；同時(shí)，巨噬細(xì)胞啟動(dòng)了過強(qiáng)的溶酶體功能，導(dǎo)致細(xì)胞能力過載；一些與帕金森病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因也在這些巨噬細(xì)胞中活躍，暗示它們可能天生就容易在應(yīng)對(duì)α-syn時(shí)“出錯(cuò)”。

圖片來源：123RF

為了確認(rèn)巨噬細(xì)胞確實(shí)連接了腸道與大腦，研究人員清除了部分小鼠腸道中的巨噬細(xì)胞，隨后同樣在腸道注射了病理性的α-syn。與對(duì)照組相比，丟失巨噬細(xì)胞的小鼠大腦中，α-syn水平明顯要更低。

此外，巨噬細(xì)胞會(huì)將α-syn的一些碎片呈遞到細(xì)胞表面，T細(xì)胞能敏銳地察覺到這一信號(hào)。研究者發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞能夠釋放一些細(xì)胞因子進(jìn)一步活化T細(xì)胞，后者最終也入侵到了大腦的腦干、紋狀體等區(qū)域，并且與病理性α-syn、神經(jīng)炎癥具有趨同性。

在腸道中清除巨噬細(xì)胞同樣可以阻止這部分T細(xì)胞擴(kuò)增，相較于對(duì)照組，小鼠的運(yùn)動(dòng)功能也得到了明顯改善。此外，用藥物系統(tǒng)性地限制T細(xì)胞遷移，同樣能保護(hù)紋狀體神經(jīng)元。這從另一個(gè)角度證明，從腸道到大腦的T細(xì)胞，也在推動(dòng)神經(jīng)退化中扮演了重要角色。

這項(xiàng)研究提示，在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前很久，腸道免疫系統(tǒng)的變化，如特定的巨噬細(xì)胞或T細(xì)胞可能成為早期診斷帕金森病的生物標(biāo)志物。另外，干預(yù)腸-腦軸或者免疫細(xì)胞的遷移過程，有望成為延緩帕金森病進(jìn)展的新方向。

參考資料：

[1] De Schepper, S., Konstantellos, V., Conway, J.A. et al. Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

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