腦部癡呆標志明顯，但他們卻很健康……

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淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結通常都是阿爾茨海默病的標志，可能引發毀滅性的癥狀，但一部分人似乎對這些病理標志具備抵抗力，不會因此遭遇認知衰退。

有科學家就此特殊現象展開調查并分析發現，某些充滿“阿爾茨海默病韌性”的百歲老人腦中的淀粉樣蛋白水平高而tau蛋白水平低。

他們推測，驅動認知能力下降的關鍵是tau蛋白積聚，而阻止tau蛋白積聚是維持阿爾茨海默病韌性的關鍵。

沒淀粉樣蛋白，肯定沒tau蛋白擴散

即便有Aβ斑塊，可能也不會形成tau蛋白纏結

阿爾茨海默病患者腦中會積聚錯誤折疊的蛋白質團塊，包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和tau蛋白纏結。它們被廣泛認為是導致認知衰退的元兇。

但并非所有呈現這些病理特征的人都會出現癥狀——這種現象被稱為“認知韌性”或“阿爾茨海默病韌性”。

正如亨娜?霍爾斯特格(Henne Holstege)所言：“某些百歲老人雖腦內存有斑塊和纏結，卻仍保持良好的認知能力。”

來自阿姆斯特丹大學醫學中心的霍爾斯特格博士與同事在2022年報道了上述觀點。2026年1月，其團隊又通過預印本文章介紹了關于認知韌性的進一步探究成果。

研究團隊對190名逝者的大腦樣本展開分析。其中有88人生前確診阿爾茨海默病，53人離世時未顯現任何病癥跡象，他們的年齡都在50至99歲。剩余49人為百歲以上老人，生前未表征阿爾茨海默病或其他任何類型的癡呆癥狀，不過其中的18位在去世前一年的認知測試里表現出認知損傷跡象。

研究人員聚焦大腦的顳中回區域，也就是阿爾茨海默病進程中最早出現淀粉樣蛋白斑塊與tau蛋白纏結共存的腦區之一。

他們發現，在18名百歲老人(其中8人無認知損傷表現)的腦部，Aβ斑塊水平與阿爾茨海默病確診者相當，但tau蛋白水平卻與無病史的健康逝者相近。

“這似乎表明阻止tau蛋白積聚是維持阿爾茨海默病認知韌性的關鍵。”霍爾斯特格說道。

另一方面，目前大家都認可“淀粉樣蛋白斑塊與認知能力下降相關”這一科學事實，那該怎樣解釋“展現認知韌性的老人具備高水平Aβ斑塊”的特殊情況呢？

霍爾斯特格認為原因是“Aβ斑塊為tau蛋白積聚創造了條件”“阿爾茨海默病癥狀隨tau蛋白積聚而出現”。

“沒有淀粉樣蛋白，就看不到tau蛋白擴散；但在某些情況下，即便有了Aβ斑塊，可能也不會形成明顯的tau蛋白纏結。”

研究團隊還分析了逝者腦部的近3500種蛋白質并發現：其中僅有5種蛋白質與淀粉樣蛋白斑塊的豐度顯著相關，而與tau蛋白纏結的豐度存在關聯的蛋白質多達約670種，這數百種蛋白質里有許多在細胞生長、通訊和新陳代謝(包括廢物分解)方面發揮作用。

前文提到有18名百歲老人腦部Aβ蛋白斑塊增多卻仍保持認知韌性。通過進一步觀察，霍爾斯特格發現其中13人的tau蛋白大量擴散，纏結遍布整個顳中回(擴散模式近似阿爾茨海默病患者)，但總量處于較低水平。

上述現象至關重要。阿爾茨海默病診斷部分依賴于tau蛋白在腦部擴散的廣泛程度，但這些百歲老人的情況證明，驅動認知能力下降的是tau蛋白的積聚而非擴散。霍爾斯特格強調：“tau蛋白的擴散未必意味著積聚。”

認知韌性老人的小膠質細胞具有

更高的mRNA相關基因活性和更低的能量代謝相關基因活性

另一位來自華盛頓大學的神經科學家凱瑟琳·普雷特(Katherine Prater)也與同事開展過類似工探索。

他們的分析對象是33名逝者的大腦：其中10人曾確診阿爾茨海默病，10人無患病跡象，13人被認為具有認知韌性。大多數個體去世時已年逾80歲，且均于離世前一年內完成了認知評估。

普雷特等人收獲了與霍爾斯特格團隊類似的發現：擁有阿爾茨海默病韌性的老人大腦呈現tau蛋白擴散而無積聚。此現象的成因尚不明確，普雷特則推測小膠質細胞是關鍵因素。

作為大腦中一類特化的免疫細胞，小膠質細胞在多方面發揮重要作用，包括調節阿爾茨海默病導致的過度炎癥以及維持神經元功能；它們甚至能助力清除斑塊、纏結等代謝廢物。

過往研究表明，阿爾茨海默病患者的小膠質細胞會遭遇功能失調，進而引發神經退行性病變。但科學家難以開展相關分析，因為相較其他腦細胞，小膠質細胞數量相當稀少。

普雷特與同事還重點針對背外側前額葉皮層區域的小膠質細胞進行了基因分析。該腦區負責諸多復雜任務，包括計劃、決策和問題解決等；當個體受阿爾茨海默病侵襲后，背外側前額葉皮層會萎縮、受損。

我們知道，mRNA是遺傳指令的傳遞者，為蛋白質合成提供分子藍圖。而研究團隊的基因分析顯示：

展現認知韌性的個體相比阿爾茨海默病患者，前者小膠質細胞中參與mRNA運輸的基因活性更高，與健康人群相當；基因活性更高意味著小膠質細胞更積極地傳遞遺傳指令至蛋白質制造之所，也提示我們，這處差異可能就是阿爾茨海默病病理中的關鍵機制之一。

此外，韌性個體小膠質細胞內的能量代謝相關基因呈現較低活性，近似未患病者的水平。阿爾茨海默病患者的小膠質細胞消耗更多能量；在普雷特看來，原因可能是它們會帶來更強烈的炎癥反應，而腦部炎癥可破壞神經元連接并導致細胞死亡，該解釋相當合理。

普雷特認為，她與霍爾斯特格等人的研究發現都提示“人類大腦自有方法來減輕tau蛋白的重負”。若未來學界能理解其中的具體實現方式，針對阿爾茨海默病的預防性(而非只是延緩發生和進展)療法有望成為現實。

“雖然距離臨床應用還很遙遠，但我相信生物學正在向我們展示希望與可能性。”

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