原發(fā)性肝細(xì)胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識(shí) -22條推薦

隨著靶向、免疫等一線治療方案的不斷豐富，肝細(xì)胞癌（HCC）患者在一線治療失敗后，如何科學(xué)、規(guī)范地選擇后續(xù)治療方案，成為臨床實(shí)踐中的核心痛點(diǎn)。近日，《原發(fā)性肝細(xì)胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識(shí)》重磅發(fā)布，該共識(shí)基于國(guó)內(nèi)多學(xué)科專家經(jīng)驗(yàn)和高級(jí)別循證證據(jù)，為臨床醫(yī)師提供了系統(tǒng)的后線治療指導(dǎo)。本文將為您提煉其中的核心推薦意見(jiàn)。
核心要點(diǎn)一：精準(zhǔn)界定 “進(jìn)展”，把握換藥時(shí)機(jī)

共識(shí)首先明確了治療 “進(jìn)展” 的概念，將其分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，并首次提出了量化的界定標(biāo)準(zhǔn)，這是制定后續(xù)策略的基礎(chǔ)。

推薦意見(jiàn) 1： 肝癌系統(tǒng)治療進(jìn)展可由原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥所致。原發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過(guò)程中未見(jiàn)腫瘤退縮即出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；繼發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過(guò)程中腫瘤退縮或長(zhǎng)期穩(wěn)定（靶向治療 3 個(gè)月、免疫治療 6 個(gè)月）后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。原發(fā)性耐藥定義： 靶向治療 3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；免疫單藥或免疫聯(lián)合治療最佳反應(yīng)為疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)定時(shí)間 < 6 個(gè)月。（專家共識(shí)度 93.16%）

推薦意見(jiàn) 4： 確定換藥時(shí)機(jī)需綜合多方面因素，且患者需規(guī)范完成影像學(xué)檢查（每 6～8 周進(jìn)行 1 次）。

• 原發(fā)性耐藥患者： 需在達(dá)到腫瘤評(píng)估進(jìn)展后及時(shí)更換系統(tǒng)治療方案。

• 繼發(fā)性耐藥患者： 建議根據(jù)進(jìn)展模式對(duì)肝癌患者實(shí)行精細(xì)化管理。

• 寡進(jìn)展患者： 建議采用局部治療聯(lián)合現(xiàn)有系統(tǒng)治療，若 3 個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)更換系統(tǒng)治療方案。

• 非寡進(jìn)展患者： 建議切換至后線治療方案或入組臨床試驗(yàn)。（專家共識(shí)度 98.61%）

共識(shí)引入了 “寡進(jìn)展” 的概念，為聯(lián)合局部治療提供了重要依據(jù)。

推薦意見(jiàn) 3： 通過(guò)影像學(xué)檢查、血清標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)綜合評(píng)估，準(zhǔn)確區(qū)分進(jìn)展模式，為治療決策提供依據(jù)。寡進(jìn)展定義： 整體疾病穩(wěn)定或緩解，所有器官出現(xiàn)新發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的病灶不多于5個(gè)且受累器官不超過(guò) 3 個(gè)。（專家共識(shí)度 98.61%）

核心要點(diǎn)三：針對(duì)不同一線方案失敗，分層推薦二線方案

共識(shí)針對(duì)當(dāng)前主流的幾種一線治療方案失敗后，給出了具體的二線優(yōu)選推薦。

索拉非尼治療失敗后

推薦意見(jiàn) 8： 對(duì)于索拉非尼治療失敗的患者，可按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 2024 版推薦選擇用藥，包括瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、雷莫西尤單抗（AFP≥400ng/mL）、阿帕替尼、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗治療，也可以嘗試將 TKIs 聯(lián)合 ICIs 作為二線治療方案。（專家共識(shí)度 97.22%）

侖伐替尼治療失敗后

推薦意見(jiàn) 9： 對(duì)于侖伐替尼治療失敗的患者，優(yōu)先選擇聯(lián)合 ICIs 的治療包括瑞戈非尼 / 侖伐替尼（等 TKIs）聯(lián)合 ICIs、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案，亦可嘗試瑞戈非尼、替雷利珠等單藥方案，索拉非尼單藥不作為治療推薦，并重視多學(xué)科綜合治療的應(yīng)用。（專家共識(shí)度 98.61%）

多納非尼治療失敗后

推薦意見(jiàn) 10： 對(duì)于多納非尼治療失敗的患者，可參考索拉非尼的后續(xù)治療策略。鑒于當(dāng)前相關(guān)臨床數(shù)據(jù)有限，亟須進(jìn)一步積累更多的臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案。（專家共識(shí)度 97.22%）

“T+A” 方案（阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗）治療失敗后

推薦意見(jiàn) 11： 對(duì)于 “T+A” 方案治療失敗的患者，推薦優(yōu)先選擇瑞戈非尼 / 侖伐替尼等 TKIs ± PD-1 抑制劑作為后續(xù)治療方案。可考慮其他二線藥物，如雷莫西尤單抗、卡博替尼、侖伐替尼單藥以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，但需進(jìn)一步積累臨床證據(jù)以優(yōu)化治療決策。（專家共識(shí)度 95.83%）

信迪利單抗 + 貝伐珠單抗生物類似物、阿帕替尼 + 卡瑞利珠單抗、替西木單抗 + 度伐利尤單抗、納武利尤單抗 + 伊匹木單抗治療失敗后

推薦意見(jiàn) 12： 對(duì)于上述方案治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案。基于療效概率排名，可選擇瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、帕博利珠單抗以及阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療。同時(shí)建議密切關(guān)注相關(guān)臨床研究進(jìn)展，并與患者充分溝通治療選擇和預(yù)期效果，以便制定最佳的個(gè)體化治療策略。（專家共識(shí)度 97.22%）

TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療失敗后

推薦意見(jiàn) 13： 對(duì)于 TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案，可考慮瑞戈非尼 + ICIs、卡博替尼、雷莫西尤單抗、瑞戈非尼單藥及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，對(duì)于 PD-1/PD-L1 原發(fā)性耐藥的患者也可考慮 PD-1/PD-L1 與 CTLA-4 聯(lián)合治療，并重視多學(xué)科綜合治療的應(yīng)用，同時(shí)也需要進(jìn)一步積累相關(guān)臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案。（專家共識(shí)度 98.61%）

ICIs 單藥治療失敗后

推薦意見(jiàn) 14： 對(duì)于 ICIs 單藥治療失敗的患者，如無(wú)禁忌推薦選擇 TKIs 聯(lián)合 ICIs 或者 TKIs 單藥作為后續(xù)治療方案，TKIs 可考慮瑞戈非尼、卡博替尼及侖伐替尼。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療可作為 PD-1/PD-L1 繼發(fā)性耐藥后治療選擇，但目前缺乏循證學(xué)依據(jù)。（專家共識(shí)度 100%）

非固定一線方案進(jìn)展后的通用二線方案

推薦意見(jiàn) 15： 對(duì)于一線方案不限的患者，推薦選擇瑞戈非尼聯(lián)合 PD-1 抑制劑或阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為后續(xù)治療方案，同時(shí)需要進(jìn)一步積累其他治療方案的數(shù)據(jù)以優(yōu)化臨床實(shí)踐。（專家共識(shí)度 95.83%）

核心要點(diǎn)四：關(guān)注特殊人群，個(gè)體化治療是王道

共識(shí)特別強(qiáng)調(diào)了在合并門靜脈高壓、消化道出血、肝功能失代償?shù)惹闆r的特殊患者中，后線治療的選擇需要權(quán)衡利弊，個(gè)體化決策。

合并門靜脈高壓的患者

推薦意見(jiàn) 16： 對(duì)于肝癌合并門靜脈高壓患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮胃鏡及影像檢查的結(jié)果，在使用卡維地洛 / 普萘洛爾降低門靜脈壓力的同時(shí)，優(yōu)先選擇瑞戈非尼、索拉非尼等可以協(xié)同降低門靜脈高壓的治療方案或者 ICIs 這些對(duì)于門靜脈壓力影響較小的方案，避免選擇明顯加重靜脈曲張或門靜脈高壓的治療方案。ICIs 對(duì)于門靜脈壓力的影響還有待進(jìn)一步證實(shí)及探索。（專家共識(shí)度 97.22%）

合并消化道出血的患者

推薦意見(jiàn) 17： 對(duì)于肝癌合并消化道出血患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇出血風(fēng)險(xiǎn)較低的系統(tǒng)治療方案，在出血停止后優(yōu)先建議 ICIs 單藥及聯(lián)合治療，謹(jǐn)慎使用如瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、貝伐珠單抗等靶向治療方案。條件允許時(shí)可通過(guò)多學(xué)科綜合治療協(xié)作（MDT）評(píng)估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)、內(nèi)鏡下治療等降低出血風(fēng)險(xiǎn)。（專家共識(shí)度 97.22%）

肝功能失代償?shù)幕颊?/strong>

推薦意見(jiàn) 18： 對(duì)于 Child-Pugh B 級(jí)患者，需要重視個(gè)體化評(píng)估，推薦選擇瑞戈非尼、卡博替尼、納武利尤單抗或阿可拉定作為 Child-Pugh B7 級(jí)患者二線治療，推薦納武利尤單抗、卡博替尼或阿可拉定作為 B8 患者二線治療，B9 患者目前缺乏循證學(xué)依據(jù)但可嘗試阿可拉定或納武利尤單抗等 ICIs 治療，同時(shí)重視保肝和支持治療，根據(jù)患者耐受性個(gè)體化調(diào)整劑量；對(duì)于 Child-Pugh C 級(jí)患者，僅有阿可拉定可作為推薦，同時(shí)建議優(yōu)先參與臨床研究，并加強(qiáng)保肝和支持治療。鼓勵(lì)所有失代償患者積極參與相關(guān)臨床研究，以獲取潛在新療法帶來(lái)的獲益，并為后續(xù)治療策略的優(yōu)化提供寶貴的臨床數(shù)據(jù)。（專家共識(shí)度 95.83%）

合并肝性腦病 / 高氨血癥的患者

推薦意見(jiàn) 19： 對(duì)于肝癌合并肝性腦病反復(fù)發(fā)作的患者，慎重使用侖伐替尼、阿帕替尼等靶向藥物治療，在脫氨、通便、低蛋白飲食、調(diào)節(jié)腸道菌群的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合 ICIs 治療，應(yīng)用時(shí)需基于個(gè)體化評(píng)估并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)及任何可能的不良事件。（專家共識(shí)度 98.61%）

肝移植術(shù)后的患者

推薦意見(jiàn) 20： 對(duì)于肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)而一線治療進(jìn)展的患者，優(yōu)先推薦瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等 TKIs，貝伐珠單抗、雷莫西尤單抗、化學(xué)治療單藥或聯(lián)合使用作為二線治療選擇。在其他系統(tǒng)治療藥物無(wú)法有效控制腫瘤的情況下，建議完善正常肝組織 PD-L1 水平表達(dá)的檢測(cè)，對(duì)于陰性表達(dá)患者經(jīng) MDT 會(huì)診及充分溝通后，可考慮使用 ICIs 單藥或聯(lián)合作為挽救性治療，不推薦使用免疫聯(lián)合治療方案。同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)可能的排斥反應(yīng)：與 CTLA-4 單抗相比，PD-1 單抗治療的肝移植受者更容易出現(xiàn)排斥反應(yīng)，移植術(shù)后時(shí)間短 (<2 年)、免疫抑制藥物減量、對(duì)供體特異性抗體的敏感性增加都是 ICIs 治療后繼發(fā)排斥反應(yīng)的高危因素。（專家共識(shí)度 94.44%）

合并一線藥物致腎損傷蛋白尿的患者

推薦意見(jiàn) 21： 對(duì)于肝癌合并蛋白尿患者，推薦 ICIs 單藥及聯(lián)合治療、瑞戈非尼單藥作為二線治療選擇，慎重選擇含侖伐替尼、貝伐珠單抗以及雷莫西尤單抗方案，同時(shí)需警惕后續(xù)治療仍可能導(dǎo)致腎功能持續(xù)損傷至不可逆改變。（專家共識(shí)度 97.22%）

核心要點(diǎn)五：三線及以上治療及全程管理

對(duì)于三線及以上治療，共識(shí)指出目前缺乏高級(jí)別證據(jù)，策略上可考慮換用既往未使用過(guò)的藥物，或在 MDT 指導(dǎo)下合理選擇聯(lián)合策略。

推薦意見(jiàn) 22： 肝癌的三線及以上治療要盡可能地保證患者生活質(zhì)量，最大限度的延長(zhǎng)生存獲益，可考慮使用既往未曾使用過(guò)的一、二線方案，也可考慮在 MDT 指導(dǎo)下，合理選擇聯(lián)合策略。（專家共識(shí)度 100%）

推薦意見(jiàn) 23： 在肝癌治療的多線模式中，應(yīng)始終將肝功能的保護(hù)和管理作為核心考量因素，選擇對(duì)肝功能影響較小的治療方案，并優(yōu)化現(xiàn)有治療手段，以確保后續(xù)治療的可行性并改善整體預(yù)后。（專家共識(shí)度 98.61%）

結(jié)語(yǔ)

本共識(shí)為 HCC 后線治療的規(guī)范化提供了重要指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了從 “一刀切” 到 “分型而治” 的轉(zhuǎn)變。臨床醫(yī)師在實(shí)踐中需結(jié)合患者的具體耐藥類型、進(jìn)展模式、身體狀況及藥物可及性，制定最為合理的個(gè)體化治療策略。

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參考文獻(xiàn)

中國(guó)老年學(xué)及老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)，北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)肝癌專家委員會(huì)。原發(fā)性肝細(xì)胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識(shí) [J]. 中華肝臟病雜志，2026，34 (1)：32-48. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250919-00397.

來(lái)源：劉之說(shuō)

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