【Chem. Eur. J.】麻生明院士團(tuán)隊(duì)，無(wú)需脫保護(hù)！PMB醚直接氧化制備羧酸！室溫反應(yīng)，收率高達(dá)99%

PMB 醚是有機(jī)合成中醇保護(hù)的常用保護(hù)基，具備化學(xué)穩(wěn)定性高、脫保護(hù)條件溫和的特點(diǎn)，傳統(tǒng)應(yīng)用中需經(jīng)保護(hù)、轉(zhuǎn)化、脫保護(hù)三步完成醇類(lèi)的相關(guān)反應(yīng)。此前已有研究實(shí)現(xiàn) PMB 醚直接轉(zhuǎn)化為醛，或在需氧條件下氧化為對(duì)甲氧基苯甲酸酯，但這類(lèi)酯類(lèi)合成價(jià)值較低，而 PMB 醚直接轉(zhuǎn)化為合成價(jià)值更高的羧酸的反應(yīng)從未被實(shí)現(xiàn)。

2024年，麻生明院士團(tuán)隊(duì)首次開(kāi)發(fā)出以Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO為催化劑，在室溫下實(shí)現(xiàn)對(duì)甲氧基芐基醚高效直接轉(zhuǎn)化為羧酸的需氧氧化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，使用氧氣 / 空氣作為綠色氧化劑，可兼容碳-溴鍵、端基 / 非端基碳-碳三鍵、酰胺、氰基、硝基、酯基和三氟甲基等官能團(tuán)，甚至實(shí)現(xiàn)了不同芐基型對(duì)甲氧基芐基醚的高選擇性氧化脫保護(hù)。該反應(yīng)已成功應(yīng)用于天然產(chǎn)物(R)-6 - 羥基 - 7,9 - 十八碳二炔酸的全合成，驗(yàn)證了該方法的實(shí)用性。基于實(shí)驗(yàn)研究，提出了一種涉及氧穩(wěn)定芐基陽(yáng)離子的可能反應(yīng)機(jī)理。【Chem. Eur. J. 2024, e202401815；10.1002/chem.202401815】

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究以十二醇的 PMB 醚 1a為模型底物進(jìn)行條件篩選。

溶劑方面：1,2 - 二氯乙烷（DCE）為最優(yōu)溶劑，可使目標(biāo)產(chǎn)物十二羧酸 2a 的 NMR收率達(dá) 94%，對(duì)甲氧基苯甲醛 4a 的 NMR 收率達(dá) 93%；二氯甲烷（DCM）效果相近，乙腈（MeCN）則會(huì)生成羧酸和醛的混合物，不適用于該反應(yīng)。

催化劑用量：Fe(NO3)3?9H2O和 TEMPO均為10 mol%時(shí)反應(yīng)效果最佳，降低任一催化劑用量會(huì)導(dǎo)致 2a 收率下降；初始添加的 10 mol% KCl 并非必需，去除 KCl 后反應(yīng)可在 8 小時(shí)內(nèi)完成，且 2a 的 NMR 收率仍達(dá) 95%，4a 為 93%。

催化劑必要性上，單獨(dú)使用Fe(NO3)3?9H2O或 TEMPO 均無(wú)反應(yīng)發(fā)生；以 4-羥基-TEMPO 替代 TEMPO 時(shí)，反應(yīng)速率大幅降低。

底物適用范圍

該反應(yīng)體系具有優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性和底物普適性，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了高選擇性的氧化脫保護(hù)。

常規(guī) PMB 醚底物：不同烷基鏈長(zhǎng)度的 PMB 醚均可順利轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)羧酸（2a-2c）；2 mmol 規(guī)模的 1a 反應(yīng)可使 2a 分離收率達(dá) 95%，以空氣替代純氧作為氧化劑（23 h），2a 收率也可達(dá) 89%；金剛烷基這類(lèi)空間位阻較大的基團(tuán)、溴代基、端基 / 非端基碳 - 碳三鍵、苯基等官能團(tuán)均能兼容（2d-2h）；依托度酸、萘普生、布洛芬、香紫蘇內(nèi)酯等藥物和天然產(chǎn)物衍生的 PMB 醚底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)效果良好（2k-2n）。此外，手性醇的 PMB 醚在反應(yīng)中無(wú)消旋化現(xiàn)象，光學(xué)活性得以保持。

芐基類(lèi) PMB 醚底物：氰基、硝基、三氟甲基、酯基等吸電子基團(tuán)均能兼容，以 15 mol% 的Fe(NO3)3?9H2O和 TEMPO 為催化劑時(shí)，可高選擇性生成非甲氧基取代苯甲酸（2r-2u）；間硝基取代的底物需將反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至 72 小時(shí)，可得到間硝基苯甲酸 2v；以 20 mol% 的雙催化劑處理芐基 PMB 醚 1q，48 小時(shí)內(nèi)可 79% 收率得到苯甲酸 2q，僅伴隨 6% 的苯甲醛 3q。同時(shí)，該體系可實(shí)現(xiàn)不同芐基醚的高選擇性氧化：1,6 - 二醇中被 PMB 醚保護(hù)的羥基可被選擇性氧化，而氰基、三氟甲基取代的芐基醚保護(hù)的羥基則保持不變，原因是吸電子取代的芐基醚在該需氧條件下反應(yīng)活性遠(yuǎn)低于 PMB 醚。

天然產(chǎn)物全合成

為驗(yàn)證方法的實(shí)用性，研究以該需氧氧化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，從商業(yè)可得的 1,6 - 己二醇出發(fā)，經(jīng) 8 步反應(yīng)完成天然產(chǎn)物(R)-6 - 羥基 - 7,9 - 十八碳二炔酸（(R)-12）的全合成。

1,6 - 己二醇經(jīng)保護(hù)、氧化得到醛 8，兩步收率分別為 74% 和 76%；經(jīng)連續(xù)的炔基化、Novozym 435 催化的動(dòng)力學(xué)拆分和乙酰化，得到ee值 > 99% 的炔丙基乙酸酯(R)-10；以標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)(R)-10 進(jìn)行需氧氧化，得到(R)-11，其 NMR 收率達(dá) 97%，可直接用于下一步反應(yīng)；最后經(jīng)銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)，以 88% 的收率得到(R)-12，ee值為 95%。

反應(yīng)機(jī)理

研究通過(guò)一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)、動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，排除了初始提出的自由基機(jī)理（機(jī)理 A），并提出了基于氧穩(wěn)定的芐基陽(yáng)離子的反應(yīng)機(jī)理（機(jī)理 B）。

排除機(jī)理 A：合成酯類(lèi)中間體 13、14 并置于標(biāo)準(zhǔn)條件下，無(wú)任何反應(yīng)發(fā)生，排除其作為反應(yīng)中間體的可能；合成含環(huán)丙基的底物 1y、1z，反應(yīng)中無(wú)開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，且亞硝酸鹽 1a'' 在標(biāo)準(zhǔn)條件下僅生成 8% 的 2a，排除了芐基自由基和亞硝酸鹽作為中間體的可能，否定了涉及自由基的機(jī)理 A。

關(guān)鍵中間體與催化循環(huán)驗(yàn)證：監(jiān)測(cè)Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO 和NO2/TEMPO 催化的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)二者反應(yīng)數(shù)據(jù)高度匹配，證明NO2自由基參與反應(yīng)。

同位素18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，羧酸 2a 中的18O來(lái)自標(biāo)記的 PMB 醚 1a-18O，且羧酸的氧原子不會(huì)與水發(fā)生交換，而對(duì)甲氧基苯甲醛的氧原子可與H218O交換，證明反應(yīng)中發(fā)生了 PMB 基團(tuán)相連的 C-O 鍵斷裂。

取代基效應(yīng)驗(yàn)證：對(duì)苯環(huán)上不同取代基的芐基醚進(jìn)行反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)活性隨取代基吸電子能力增強(qiáng)而降低，4-甲氧基芐基醚 1a 可在 8 小時(shí)內(nèi)完全消耗，而 4-氰基芐基醚則完全惰性；Hammett 圖的斜率ρ=?2.28422，證明反應(yīng)過(guò)程中生成了帶正電荷的中間體。

機(jī)理 B 歷程：TEMPO 與硝酸鹽在 H + 存在下反應(yīng)生成氧化活性物種氧銨陽(yáng)離子 TEMPO+；PMB 醚芐基位的氫原子向 TEMPO + 的氧原子轉(zhuǎn)移，生成氧鎓離子中間體 Int 4；原位生成的 TEMPOH 被NO2自由基氧化為 TEMPO+，完成 TEMPO 的催化循環(huán)，而NO2被還原為 NO 后，可被氧氣氧化為NO2，完成氮氧自由基的循環(huán)；氧鎓離子 Int 4 與水反應(yīng)生成半縮醛 Int 5，水解后得到對(duì)甲氧基苯甲醛 4a 和醇 1a'；生成的醇 1a' 在體系中被進(jìn)一步氧化為目標(biāo)羧酸 2a，且對(duì)甲氧基苯甲醛 4a 對(duì)醇的氧化過(guò)程存在促進(jìn)作用，但其具體作用機(jī)制尚未明確。

作者成功開(kāi)發(fā)了高效、高選擇性的 PMB 醚需氧轉(zhuǎn)化為羧酸的方法，以Fe(NO3)3?9H2O/TEMPO 為共催化劑，氧氣或空氣為綠色氧化劑，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，條件溫和。該反應(yīng)兼容溴代基、碳-碳三鍵、酰胺、氰基、硝基、酯基、三氟甲基等多種官能團(tuán)，手性 PMB 醚反應(yīng)中無(wú)消旋化，還可實(shí)現(xiàn)不同芐基醚的高選擇性氧化脫保護(hù)。

參考資料：Aerobic Oxidation of PMB Ethers to Carboxylic Acids；Qian Zhang,[a] Jiabin Zhang,[b] Hui Qian,*[a] and Shengming Ma*；Chem. Eur. J. 2024, e202401815；10.1002/chem.202401815