Nature Neuroscience | 新發(fā)現(xiàn)！治療精神分裂癥，只需“激活”這個腦區(qū)？

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基本信息

Title:Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia

發(fā)表時間：2026.3.18

發(fā)表期刊:Nature Neuroscience

影響因子：20.0

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研究背景

在這個瞬息萬變的世界中，為了做出最優(yōu)的生存與決策，大腦必須不斷根據(jù)環(huán)境的新信息來更新其內(nèi)部的“信念”。當(dāng)這種動態(tài)的信念更新機制出現(xiàn)故障時，個體的認知狀態(tài)就會變得極不穩(wěn)定，難以適應(yīng)環(huán)境變遷。這正是精神分裂癥等精神疾病患者所面臨的深刻困境，也是導(dǎo)致其產(chǎn)生妄想和認知僵化等核心癥狀的關(guān)鍵原因。

然而，在過往的研究中，精神分裂癥信念更新障礙背后的神經(jīng)回路機制一直如同一個“黑箱”。主要痛點在于，我們嚴(yán)重缺乏既能精準(zhǔn)體現(xiàn)人類基因突變風(fēng)險，又能通過行為學(xué)范式量化評估復(fù)雜認知策略的動物模型。臨床上的抗精神病藥物雖然能緩解陽性癥狀，但對這種深層的認知功能障礙往往束手無策。

近期發(fā)表在 Nature Neuroscience 上的一項重磅研究試圖打破這一僵局。研究團隊基于近年大規(guī)模基因測序發(fā)現(xiàn)的極高危基因突變（Grin2a），構(gòu)建了全新的精神分裂癥小鼠模型。結(jié)合巧妙的動態(tài)覓食行為學(xué)范式、計算建模以及神經(jīng)環(huán)路操縱，該研究不僅精確定量了精神分裂癥模型中的“信念”亂象，還鎖定了一個主導(dǎo)這一高級認知過程的關(guān)鍵腦區(qū)：丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD），為我們理解和治療這類認知缺陷提供了全新的視角。

研究核心總結(jié)

為了量化動物的信念更新過程，研究人員設(shè)計了一個動態(tài)杠桿按壓任務(wù)：小鼠需要在固定成本的低獎勵（LR）和成本不斷增加的高獎勵（HR）之間做出選擇，以最大化收益。結(jié)合計算建模與神經(jīng)生理學(xué)手段，該研究得出了以下幾個核心結(jié)論：

Fig. 1 | Grin2aY700X+/? mice showed suboptimal performance in the lever-pressing task.

一、“搖擺不定”的認知狀態(tài)與信念更新計算障礙

行為學(xué)結(jié)果顯示，與野生型小鼠隨成本增加果斷切換策略不同，Grin2a基因突變小鼠表現(xiàn)出次優(yōu)的決策表現(xiàn)，它們在兩種選擇間遲疑不決，過度探索。

為了深挖背后的認知機制，研究采用了隱馬爾可夫模型（HMM）和貝葉斯推理模型進行解析。結(jié)果表明，突變小鼠的“探索狀態(tài)”異常拉長，且極易在不同狀態(tài)間來回橫跳。貝葉斯模型進一步揭示，這是由于突變小鼠對動態(tài)任務(wù)價值的信念更新速率變慢，且不確定性增加，從而產(chǎn)生了高度的“決策模糊性”。

Fig. 2 | HMM model reveals unstable behavioral states of Grin2aY700X+/? mice.

二、丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD）：動態(tài)價值與認知狀態(tài)的“神經(jīng)追蹤器”

功能超聲成像（fUS）和體內(nèi)電生理記錄發(fā)現(xiàn)，突變小鼠的丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD）出現(xiàn)了顯著的活動減退。

在正常小鼠執(zhí)行任務(wù)時，MD神經(jīng)元展現(xiàn)出了驚人的計算表征能力：超過80%的MD神經(jīng)元能夠編碼隨時間動態(tài)變化的努力成本（即任務(wù)變量）。同時，MD的群體神經(jīng)元活動能夠以極高的準(zhǔn)確率解碼小鼠當(dāng)前是處于“專注執(zhí)行”還是“探索求變”的認知行為狀態(tài)。

Fig. 3 | FUS, in vivo and ex vivo electrophysiology reveal aberrant activity in the MD thalamus of Grin2aY700X+/? mice.

三、雙向操縱MD活動：精準(zhǔn)復(fù)制與有效拯救認知缺陷

為了驗證因果關(guān)系，研究者利用光遺傳學(xué)技術(shù)抑制了健康小鼠的MD神經(jīng)元活動。令人驚嘆的是，這完美“復(fù)刻”了突變小鼠的病理表型：健康小鼠也開始出現(xiàn)狀態(tài)不穩(wěn)定、探索時間延長以及決策模糊性增加的現(xiàn)象。

更為關(guān)鍵的是，當(dāng)研究者利用穩(wěn)定階躍單組分視蛋白（SSFO）技術(shù)，特異性地增強精神分裂癥模型小鼠MD腦區(qū)的神經(jīng)元活動后，小鼠的信念更新缺陷得到了顯著的拯救。它們的行為狀態(tài)重新變得穩(wěn)定，決策模糊性大幅降低，任務(wù)表現(xiàn)顯著提升。

Fig. 4 | MD neurons encode dynamic values and behavioral states in the lever-pressing task.

研究意義

該研究巧妙地融合了計算精神病學(xué)與神經(jīng)環(huán)路解析，揭示了丘腦背內(nèi)側(cè)核（MD）活動減退是精神分裂癥基因突變導(dǎo)致信念更新異常的核心神經(jīng)機制，不僅為理解精神疾病的認知計算障礙提供了基石，更將MD腦區(qū)確立為未來干預(yù)高級認知缺陷的極具潛力的治療靶點。

Fig. 5 | Inhibition of MD neural activity in WT mice phenocopies the performance of Grin2aY700X+/? mice in the lever-pressing task.

Fig. 6 | Activation of MD neural activity restores the performance in Grin2aY700X+/? mice in the lever-pressing task.

Abstract

Belief updating is thought to be impaired in schizophrenia, leading to delusions. The neural substrates underlying belief updating are unknown, in part due to a lack of appropriate animal models and behavior readouts. We generated mice bearing a schizophrenia-associated point mutation in Grin2a (Grin2aY700X+/?) and developed a computationally trackable foraging task to assess belief-driven decision strategies in mice. Grin2aY700X+/? mice performed less optimally than their wild-type (WT) littermates, due to unstable cognitive states related to noisy representation of dynamic task values. We identified the mediodorsal (MD) thalamus as being hypofunctional in Grin2aY700X+/? mice and showed that MD neurons encode dynamic task values and cognitive states in WT mice. Optogenetic inhibition of MD neurons in WT mice phenocopied Grin2aY700X+/? mice and enhancing MD activity rescued task deficits in Grin2aY700X+/? mice. Together, our study identifies the MD thalamus as a key node for schizophrenia-relevant cognitive dysfunction and a potential target for future therapeutics.

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分享人：飯鴿兒

審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部

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