守衛(wèi)細胞核的復雜分子機器，究竟是如何運作的？

選擇性屏障之謎

如果把細胞核比作為一座儲存DNA的保險庫，那么核孔復合體就是守衛(wèi)這座保險庫的一套高精密安全系統(tǒng)。

核孔復合體是有史以來形成的最大、也最精妙的分子機器之一。具體來說，核孔復合體是一種活躍且具有高度選擇性的屏障，通過被動過濾來嚴格控制可以進出細胞核的物質。每個核孔復合體都由數(shù)百個蛋白質分子構成，這些分子大約屬于30種不同類型。這些蛋白質會形成一個環(huán)形支架，圍繞著一條狹窄的中央運輸通道。

核孔復合體嵌入細胞核膜中的外環(huán)由數(shù)百個蛋白質分子構成，這些分子大約分屬30種不同類型。但大多數(shù)關鍵活動都發(fā)生在它的中央通道中，分子正是通過這條通道進出細胞核。（視頻/Lim Lab）

它的運輸通道內壁襯有高度柔性的蛋白質“絲線”，被稱為FG核孔蛋白。這些蛋白構成了一道選擇性屏障，控制著細胞核與細胞質之間蛋白質和RNA的快速且選擇性的交換，使細胞核既能與細胞其余部分進行交流，又能保護自身的遺傳物質。

然而，這道屏障究竟如何運作的，一直存在激烈爭論。最初，人們曾認為核孔復合體是一道“機械門”，但這種觀點與核孔復合體的組成和結構并不相符。

如今，在一項新發(fā)表于《自然·細胞生物學》的研究中，一個研究團隊首次直接記錄下核孔內部前所未見的納米尺度動態(tài)，他們發(fā)現(xiàn)：核孔復合體的中央運輸機制是一個異常動態(tài)的系統(tǒng)，會被轉運因子以及通過其中的貨物分子持續(xù)重塑。

一個動態(tài)的系統(tǒng)

研究團隊利用高速原子力顯微術（AFM），以毫秒級時間分辨率記錄了酵母細胞中的核孔復合體的工作過程。他們觀察到，這道屏障始終處于持續(xù)波動之中，并呈現(xiàn)出不同的運動模式。

利用高速原子力顯微鏡制作了酵母的核孔復合體運輸通道的實時影像。粉色箭頭指向中央顆粒——這是孔道中一個長期難以捉摸、直到現(xiàn)在才得到證實的結構。（視頻/Lim lab）

AFM影像還顯示，F(xiàn)G核孔蛋白呈現(xiàn)出高度流動的運動，并朝著孔道內部的中央顆粒（一個懸浮在孔道內部的致密結構）“輻射”而去。借助質譜法，研究團隊進一步證實，中央顆粒是由一類被稱為核轉運蛋白的轉運蛋白及其所攜帶的分子貨物構成的。隨著核轉運蛋白穿過核孔，它們會黏附到核孔蛋白上，并將這些蛋白拉向通道的中央。這會形成一種暫時性的、動態(tài)的障礙，從而減緩其他分子的通過速度，或阻止它們穿行。正因如此，核轉運蛋白不僅幫助分子完成跨孔運輸，還會把那些本不該出現(xiàn)在那里的分子推出去。當研究人員加入更多轉運因子時，他們看到這個中央顆粒變得更大了。

為了更有力地確認結構如何影響功能，研究人員隨后從零開始重建了這種孔道的幾何形態(tài)，構建出在形狀和尺寸上可以模擬核孔的“合成納米孔”。當他們向這些人造孔道中加入轉運因子時，同樣由轉運因子驅動的組織方式再次出現(xiàn)。

核孔復合體的內部通道由無序的核孔蛋白（綠色）組織而成，這些蛋白缺乏穩(wěn)定的結構。攜帶貨物分子的轉運蛋白（粉色）會與這些動態(tài)的核孔蛋白相互作用，將貨物分子在孔道中轉運，使其進出細胞核。（視頻/Lim lab）

這表明轉運因子在人造納米孔中再現(xiàn)了類似核孔復合體的屏障功能，意味著這種行為具有普遍性，證實了核孔復合體獨特的環(huán)狀結構對其動態(tài)行為至關重要。

綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)意味著，核孔復合體的高效性源于一個在幾何上受限的自組織系統(tǒng)——這一系統(tǒng)由核轉運因子塑造并維持；核孔復合體受限的結構與其擁擠的環(huán)境相結合，使其屏障保持流動性和動態(tài)性。

從分子機器到應用

這項研究揭示的自組織、動態(tài)行為，為核孔復合體提供了一個統(tǒng)一的認識框架，并且與長期以來的結構和生化觀察結果相一致——其意義從基礎細胞生物學一直延伸到智能過濾器和藥物遞送系統(tǒng)的設計。值得注意的是，限制孔道的動態(tài)狀態(tài)會妨礙進入細胞核的選擇性轉運，這凸顯了這種行為對于細胞正常運作是何等重要。

接下來，研究團隊計劃弄清細胞如何根據(jù)不斷變化的需求精細調節(jié)這些非凡的納米機器——孔道如何適應壓力、調控生長，以及當它們發(fā)生堵塞時，又如何促成疾病。

#參考來源：

https://www.rockefeller.edu/news/38697-new-model-demonstrates-how-a-dynamic-mechanism-regulates-traffic-through-the-nuclear-pore-complex/

https://nanoscience.unibas.ch/en/news/details/dynamische-tore-bewachen-den-zellkern/

https://www.quantamagazine.org/disorder-drives-one-of-natures-most-complex-machines-20260309/

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01812-9

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