寧波大學附屬第一醫院黃長順團隊揭示MMP-2/9抑制逆轉術后認知衰退

很多老年人在經歷大手術后，會出現記憶力下降、注意力不集中等“術后腦子變糊涂”的現象，醫學上稱為術后神經認知障礙（PND）。盡管很常見，但目前尚無有效預防或治療方法。

基于此，寧波大學附屬第一醫院麻醉科黃長順研究團隊在《Brain Research Bulletin》雜志發表了“Inhibition of MMP-2 and MMP-9 attenuates surgery-induced cognitive impairment in aged mice”揭示了抑制MMP-2和MMP-9可減輕老年小鼠術后認知功能障礙。

本研究發現，老年小鼠在接受脛骨骨折手術聯合七氟烷麻醉后，海馬區MMP-2和MMP-9表達顯著升高，伴隨血腦屏障關鍵蛋白減少、膠質細胞過度活化及術后認知功能障礙。使用MMP-2/9抑制劑SB-3CT可有效逆轉上述變化，改善認知損傷。結果表明，抑制MMP-2/9可通過保護血腦屏障完整性并減輕神經炎癥，緩解術后神經認知障礙（PND），提示其作為PND防治新靶點的潛力。

圖一 手術和SB-3CT對小鼠認知行為的影響

作者首先采用新物體識別（NOR）和恐懼條件反射（FC）實驗（）評估認知功能。

為闡明SB-3CT對術后認知功能的影響，作者使用NOR和FC實驗檢測各組小鼠的術后認知表現。在NOR實驗中，各組小鼠活動能力無差異，但手術顯著降低了識別指數（RI），表明認知受損；而SB-3CT治療能有效改善這一損傷。具體表現為：手術+溶劑組小鼠對新物體興趣減弱，探索時間不再優于舊物體，而SB-3CT組則恢復了對新物體的偏好。

在恐懼條件反射（FC）實驗中，四組基礎恐懼反應一致。手術顯著損害了情境性和線索性恐懼記憶，而SB-3CT可顯著緩解線索性記憶損傷；對于情境性記憶，SB-3CT雖有改善趨勢，但與手術的交互作用不顯著。

綜上，抑制MMP-2/9（通過SB-3CT）能有效改善術后認知功能，尤其在識別記憶和線索性恐懼記憶方面效果明確。

圖二 手術和SB-3CT對海馬CA1區小膠質細胞和星形膠質細胞活化的影響

神經炎癥是PND最關鍵的機制。

鑒于神經膠質細胞活化在神經炎癥中的作用，作者采用免疫熒光法檢測海馬區Iba-1和GFAP的表達。對Iba-1表達進行分析發現，結果顯示手術處理和SB-3CT處理均具有顯著主效應，且兩者之間存在顯著交互作用。對GFAP表達的分析也表明，手術處理和SB-3CT處理均具有顯著主效應，并且二者之間同樣存在顯著交互作用。

與對照組溶劑處理小鼠相比，手術溶劑處理組小鼠海馬區Iba-1和GFAP的表達顯著升高；而SB-3CT治療可顯著抑制這種升高。

總結

本研究進一步證實，PND中的BBB破壞和神經炎癥與麻醉/手術后MMP-2和MMP-9的高表達密切相關。研究結果還表明，抑制MMP-2和MMP-9可通過增強血腦屏障完整性并抑制膠質細胞活化，從而緩解麻醉/手術所引起的認知功能下降。這一發現為未來PND的臨床預防和治療提供了新的方法和思路。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2023.110810

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