Brain Stimul | 馬超/伍少玲/尚從平團(tuán)隊(duì)揭示TNS通過神經(jīng)-免疫雙靶點(diǎn)重塑抑郁治療范式

很多人以為抑郁癥只是“心情不好”，但其實(shí)它和大腦里的神經(jīng)回路失調(diào)和慢性炎癥密切相關(guān)。現(xiàn)有的抗抑郁藥起效慢、副作用多，尤其對難治性患者效果有限，因此迫切需要更安全、快速的新療法。

基于此，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科馬超、伍少玲、廣州實(shí)驗(yàn)室尚從平研究團(tuán)隊(duì)在《Brain Stimulation》雜志發(fā)表了“Trigeminal nerve stimulation modulates dopaminergic circuits and neuroinflammation to alleviate depression”揭示了三叉神經(jīng)刺激通過調(diào)節(jié)多巴胺能環(huán)路和神經(jīng)炎癥來緩解抑郁。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱神經(jīng)刺激（TNS）通過激活三叉神經(jīng)節(jié)中TRPV1?神經(jīng)元，驅(qū)動室旁核-腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核（PVN-VTA-NAc）環(huán)路，顯著緩解創(chuàng)傷性腦損傷后抑郁樣行為。TNS可即時促進(jìn)伏隔核多巴胺釋放：其中D1/D2受體介導(dǎo)急性抗抑郁效應(yīng)，而D3受體則通過維持抗炎作用（降低腦脊液細(xì)胞因子）保障長期療效，敲低D3受體雖不影響急性效果，卻完全消除TNS停用后的持續(xù)獲益。該研究揭示了TNS“外周-中樞-受體-炎癥”多層級作用機(jī)制，為非侵入性神經(jīng)調(diào)控治療抑郁癥提供了新依據(jù)。

圖一 TNS在LPS、CRS和PTD抑郁模型中的行為學(xué)效應(yīng)

作者在三種經(jīng)典抑郁小鼠模型中評估了三叉神經(jīng)刺激（TNS）的抗抑郁效果：在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性炎癥模型、慢性束縛應(yīng)激（CRS）模型以及創(chuàng)傷性腦損傷后抑郁（PTD）模型中，TNS均能顯著逆轉(zhuǎn)典型的抑郁樣行為，包括曠場實(shí)驗(yàn)（）中心區(qū)域探索減少、蔗糖偏好降低和不動時間延長，且不改變總活動量，排除了運(yùn)動干擾。尤其在PTD模型中，連續(xù)10天TNS治療使小鼠行為恢復(fù)至假手術(shù)組水平，而各組神經(jīng)功能評分無差異，進(jìn)一步確保結(jié)果可靠性。

鑒于PTD具有重要臨床意義且現(xiàn)有療法有限，作者選擇該模型開展后續(xù)機(jī)制研究，證實(shí)TNS在炎癥性、心理性和器質(zhì)性抑郁中均具有穩(wěn)健、一致的抗抑郁作用。

圖二 三叉神經(jīng)節(jié)TRPV1?神經(jīng)元的化學(xué)遺傳學(xué)操控及其對行為學(xué)指標(biāo)的影響

TG是連接外周感覺與大腦的重要中繼站。為找出TNS抗抑郁的關(guān)鍵神經(jīng)元，作者聚焦于TG中表達(dá)TRPV1、Tac1或Piezo2的亞群。

通過化學(xué)遺傳學(xué)手段激活這些神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)：只有激活TRPV1陽性神經(jīng)元能顯著緩解抑郁樣行為，效果媲美10天TNS治療；而激活Tac1或Piezo2神經(jīng)元則無效。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，在PTD小鼠中抑制TRPV1陽性神經(jīng)元會完全阻斷TNS的療效，使其抗抑郁作用消失。電生理和免疫標(biāo)記也證實(shí)，這些操作精準(zhǔn)靶向了約60%的TRPV1?神經(jīng)元并有效調(diào)控其活性。

綜上，TG中的TRPV1陽性神經(jīng)元既是TNS起效的“開關(guān)”，也是不可或缺的“通路”，是TNS治療抑郁癥的關(guān)鍵外周靶點(diǎn)。

圖三 PVN–VTA–NAc通路的化學(xué)遺傳學(xué)激活或抑制

研究發(fā)現(xiàn)， TNS的抗抑郁作用依賴于一條從外周到中樞的特異性神經(jīng)通路：TNS激活TG中的TRPV1?感覺神經(jīng)元后，驅(qū)動PVN激活（表現(xiàn)為ΔFosB表達(dá)升高），進(jìn)而通過PVN–VTA通路發(fā)揮療效。

作者利用化學(xué)遺傳學(xué)精準(zhǔn)操控該環(huán)路，發(fā)現(xiàn)激活PVN–VTA–NAc通路可顯著緩解PTD，效果與TNS相當(dāng)；而抑制該通路則完全阻斷TNS的抗抑郁作用。電生理和免疫染色證實(shí)，操作高度特異性地靶向了VTA中多巴胺能神經(jīng)元。

這些結(jié)果表明，PVN–VTA–NAc環(huán)路既是TNS起效的必要條件，也足以獨(dú)立介導(dǎo)其抗抑郁效應(yīng)，是TNS治療抑郁癥的核心中樞機(jī)制。

總結(jié)

作者發(fā)現(xiàn)，TNS通過激活“TG TRPV1?神經(jīng)元→PVN–VTA–NAc”通路緩解抑郁樣行為，并揭示多巴胺受體的時序分工：D1/D2受體介導(dǎo)急性期抗抑郁效應(yīng)，而D3受體通過調(diào)控神經(jīng)炎癥維持長期療效。該研究闡明了TNS兼具快速起效與持久作用的雙重機(jī)制，為其在難治性抑郁癥中的臨床應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.103005

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