中國學者6年前的Nature封面論文，如今開啟了首個“逆轉衰老”基因療法人體臨床試驗

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多年以后，面對首個接受逆轉衰老基因治療的患者，呂垣澄將會回想起在實驗室等待同事們調整顯微鏡焦距的并不遙遠的下午。

那時的他還是一名哈佛大學David Sinclair（大衛(wèi)·辛克萊）實驗室的一名博士生，緊張讓他幾乎忘記了呼吸，面前的載玻片上是他嘗試讓衰老的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞“時光倒流”的部分重編程療法的最新結果。經(jīng)歷了 3 年多的失敗后，這一次看起來不同——顯微鏡下的神經(jīng)細胞展現(xiàn)出新生跡象。

這意味著他使用的方法成功了——部分重編程讓小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞恢復到年輕狀態(tài)，逆轉了青光眼小鼠模型和老年小鼠中的視力喪失，從而有望逆轉患有青光眼的老年人的視力，甚至還可能讓衰老的腎臟、肝臟、大腦等器官恢復年輕活力。

看到最終實驗結果時，呂垣澄在實驗室歡呼雀躍，與同事們擊掌慶祝，但同時又忍不住擔心——慶祝是否為時過早。事實證明，這個擔心是多余的，在經(jīng)過 15 個月的審稿修改后，這項研究被Nature接收，并被選為封面論文。

而現(xiàn)在，以這項研究為基礎的基因療法啟動了一項人體臨床試驗，這也是逆轉細胞衰老領域的首個獲得 FDA 批準的人體臨床試驗，旨在探究能否安全地將衰老細胞“返老還童”，從而讓衰老的組織和器官恢復年輕活力。

David Sinclair（左）、呂垣澄（右）

返老還童因子

一切要從 20 年前說起，當時，京都大學的干細胞生物學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）發(fā)現(xiàn)，只需過表達 4 種轉錄因子——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（合稱為OSKM，也叫做山中因子），就能將已分化的成熟體細胞重置為胚胎干細胞狀態(tài)，即誘導多能干細胞（iPSC），而 iPSC 能夠再分化為任何類型的細胞，這未再生醫(yī)學和抗衰老研究打開了新的大門。山中伸彌也因此獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

此后，有研究顯示，在體內短暫且重復地開啟和關閉山中因子，能夠延長早衰癥小鼠模型的壽命，還能改善在正常老年小鼠中受損肌肉和胰腺組織的再生。

然而，山中因子中的c-Myc有些特殊，高水平的 c-Myc 可導致癌癥，這種潛在安全性問題阻礙了進一步轉化應用。

因此，呂垣澄開始嘗試去掉 c-Myc，只過表達其余 3 個轉錄因子——Oct4、Sox2、Klf4，是否仍能發(fā)揮作用，這種部分重編程，讓細胞退回到更年輕的狀態(tài)，而不是完全回到干細胞狀態(tài)。他通過腺相關病毒（AAV）將 Oct4、Sox2、Klf4 遞送到小鼠視網(wǎng)膜（OSK 療法），誘導了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞重編程，恢復年輕的表觀遺傳信息，逆轉了青光眼和衰老造成的視力下降，這就是本文開頭描述的故事。

幾年后的 2023 年，這項研究的合作者Noah Davidsohn進行了另一項實驗——通過 AAV 遞送 Oct4、Sox2、Klf4 到小鼠全身，成功將野生型老年小鼠的剩余壽命翻倍。Noah Davidsohn如今是一家抗衰老生物技術公司Rejuvenate Bio的首席科學家。

這些研究表明，OSK 療法在臨床前動物模型中不僅有效，而且安全，這為進一步的人體試驗的進行鋪平了道路。

創(chuàng)紀錄的投資

如今，“返老還童”領域的巨大潛力和研究進展吸引了全世界最富有的投資者的目光。2022 年，一家名為Altos Labs的公司成立，該公司以30 億美元的巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學領域有史以來規(guī)模最大的單筆融資，投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人貝索斯，以及臉書早期投資人Yuri Milner等人。Altos Labs 公司的長期計劃是通過重編程技術讓細胞重新恢復活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)逆轉衰老、延長人類壽命的理想。

此后，越來越多的硅谷富豪投入了“返老還童”領域，OpenAI CEOSam Altman投資了一家名為Retro Biosciences的抗衰老研究公司。Coinbase CEOBrian Armstrong則創(chuàng)立了一家名為NewLimit的抗衰老研究公司...

首個人體試驗獲批

本文開頭提及的將進行首次人體臨床試驗的公司則是由呂垣澄的博士生導師、哈佛大學醫(yī)學院衰老研究專家David Sinclair（大衛(wèi)·辛克萊）創(chuàng)立的Life Biosciences。

由于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不將衰老視為一種疾病，因此，Life Biosciences 的 1 期臨床試驗將針對兩種年齡相關的視力喪失疾病——開角型青光眼（OAG）和非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION），將使用改造的病毒載體將Oct4、Sox2、Klf4 遞送到患者的一只眼睛中，以觀察安全性。

Life Biosciences將先治療不超過 12 名青光眼患者，然后再治療不超過 6 名NAION 患者，值得一提的是，為了確保安全性，他們添加了基因表達開關，患者只有在使用特定抗生素時才會開啟該基因療法。所有參與者將被隨訪至少五年時間，以評估該療法的長期安全性。

該療法（代號為 ER-100）于 2026 年 1 月獲得 FDA 批準進行臨床試驗，首位受試者已于近日接受注射。

基于 OSK 療法的細胞部分重編程，能否安全地讓人類器官“返老還童”？這項 first in human 的臨床試驗邁出了關鍵的第一步。無論最終結果如何，它都代表了人類對抗自然衰老的一次大膽想象與科學進擊。

那天在顯微鏡中看到的圖像，如今已被呂垣澄印刷裝裱后掛在了客廳，旁邊是他年幼兒子的素描。在Nature的采訪中，呂垣澄表示，在科研生涯中能有這樣一個發(fā)現(xiàn)，并將其推進到臨床以治療患者，是非常罕見的，這令人著迷。如今，在 Whitehead 研究所工作的呂垣澄正在繼續(xù)探索部分重編程，以更深入地了解細胞在發(fā)育時間倒流過程中所發(fā)生的變化。他表示，雖然部分重編程很復雜，但潛力巨大，前景樂觀。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01024-7