雙特異性抗體治療實體瘤研究進展

摘要

雙特異性抗體(BsAbs)通過同時靶向2種抗原或同一抗原的2個不同表位，在理論上具有特異性更強、有效性更高和脫靶概率更小的優勢。依賴免疫細胞招募與激活、雙靶點信號阻斷和腫瘤微環境調節等機制，BsAbs在實體瘤和血液腫瘤中均展現出強大的抗腫瘤潛力，有望推動腫瘤治療邁向精準化與個體化。該文就BsAbs分類、作用機制及治療實體瘤臨床研究進展進行綜述，并對該領域存在的問題進行分析和探討，以期為BsAbs在實體瘤治療中的臨床應用提供理論依據和實踐參考。

正文

以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的免疫治療是目前極具前景的抗腫瘤手段，并已在臨床獲得廣泛應用。然而，ICIs多為僅針對單一靶點的單抗，在面對具有復雜發病機制的惡性腫瘤時仍受限于腫瘤異質性和耐藥性等問題，無法發揮持久抗腫瘤效應。得益于蛋白質工程技術的進步，針對雙靶點的新型免疫靶向藥物——雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)應運而生。該類藥物通過同時特異性結合2種抗原或同一抗原2個不同表位實現更全面的治療覆蓋和更強大的抗腫瘤效果，在理論上具有特異性更強、有效性更高和脫靶率更小的優勢，正逐漸成為新一代有力的抗腫瘤治療工具。目前已有多種針對不同靶點的BsAbs正開展臨床研究，治療方案也在不斷優化。本文系統綜述不同種類BsAbs的作用機制及其在實體瘤治療中的最新研究進展，并對目前存在的問題及未來發展方向進行探討，以期為BsAbs在實體瘤治療中的臨床應用提供理論依據和實踐參考。

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BsAbs種類

現有BsAbs共100多種，依據不同結構和功能特點，可大致分為兩大類: 含可結晶片段(fragment crys tallizable，Fc)區的BsAbs(IgG樣BsAbs)和不含Fc區的BsAbs(非IgG樣BsAbs)。IgG樣BsAbs保留了傳統單抗的Fc區，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)和補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity，CDC)等多種途徑實現對靶細胞的清除。非IgG樣BsAbs大多以單鏈可變片段(single chain variable frag ment，scFv)為基礎構成，分子量較小，具有更好的滲透性和組織穿透能力，且具有較低免疫原性，不良事件發生率顯著降低。

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BsAbs作用機制

BsAbs的作用機制因設計和靶點不同而多樣化，主要包括[1]: ①招募與激活免疫細胞。BsAbs可同時結合腫瘤細胞和免疫細胞(如T細胞)，將免疫細胞引導至腫瘤細胞附近并激活其殺傷功能。如雙特異性T細胞銜接器(bispecific T-cell engager，BiTE)能結合腫瘤相關抗原——Notch受體配體家族成員δ樣配體3(delta-like3protein，DLL3)和T細胞表面的分化簇3(cluster of differentiation3，CD3)，激活T細胞的殺傷功能。②阻斷雙靶點信號。BsAbs能同時結合兩個免疫檢查點[如程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death protein1，PD-1)及其配體PD-L1等]，增強T細胞活化及抗腫瘤免疫反應，還能同時阻斷2個不同的信號通路，更全面抑制腫瘤生長并減少耐藥。③調節腫瘤微環境(tumor microenvironment，TME)。針對PD1和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth fac tor，VEGF)的BsAbs能通過抑制異常血管生成和激活TME中的免疫細胞，將“冷”免疫環境轉變為“熱”免疫環境，增強抗腫瘤免疫反應。

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BsAbs在實體瘤中的臨床應用

憑借獨特的雙靶點協同機制，BsAbs突破了傳統單抗的局限性，在抗腫瘤領域展現出革命性潛力。通過同時靶向腫瘤特異性抗原與免疫效應分子、雙免疫檢查點或雙信號通路等機制，不僅增強免疫細胞抗腫瘤活性，還能克服單靶點耐藥性及異質性難題。近年來，隨著分子工程技術迭代與臨床轉化加速，BsAbs在實體瘤和血液腫瘤治療中均取得突破性進展，覆蓋從T細胞銜接、免疫檢查點阻斷到信號通路協同抑制等多種作用模式。依據不同作用機制，本文對已獲批用于實體瘤治療的BsAbs進行系統梳理，并匯總分析其不良反應(表1)。

3.1 BiTE

BiTE作用的核心機制是通過免疫突觸同時結合腫瘤細胞表面抗原和T細胞表面CD3分子，激活T細胞特異性殺傷腫瘤細胞[2]。如DLL3作為一種抑制性配體，在正常細胞中幾乎不表達，而在85%~94%的小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)中高表達。塔拉妥單抗(tarlatamab)是靶向DLL3和CD3的BiTE，在臨床試驗中具備良好效果。Ⅲ期DeLLphi304試驗(NCT05740566)納入509例鉑類化療期間或之后疾病進展的SCLC患者隨機接受塔拉妥單抗或化療，中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為13.6個月和8.3個月，中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)分別為4.2個月和3.7個月，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為35%和20%，中位緩解持續時間(median duration of response，mDoR)分別為6.9個月和5.5個月[3]。與化療組相比，塔拉妥單抗組≥3級TRAEs更低(54%vs.80%)(表1)。該藥于2024年5月獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)加速批準，用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的廣泛期SCLC患者。

Tebentafusp(Kimmtrak)是靶向gp100和CD3的BiTE，由可溶性T細胞受體(T cell antigen receptor，TCR)和抗CD3的scFv融合而成，通過靶向人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)亞型HLA-A*02: 01呈遞的gp100肽和T細胞表面CD3，將T細胞引導至腫瘤附近并激活其殺傷腫瘤細胞。Ⅲ期臨床試驗IMCgp100-202納入378例HLA-A*02: 01陽性轉移性葡萄膜黑色素瘤患者一線接受tebentafusp或單藥對照組(包括帕博利珠單抗、伊匹木單抗或達卡巴嗪)治療，結果顯示tebentafusp組和對照組1年OS率分別為73%和59%[風險比(hazard ratio，HR)=0.51，P<0.001][4]，且tebentafusp組最常見TRAEs是皮疹、發熱和瘙癢，無治療相關死亡發生。基于上述臨床數據，2022年1月，tebentafusp獲FDA批準成為全球首款用于治療HLA-A*02: 01陽性不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤患者[5]。

上皮細胞粘附分子(epithelial cell adhesion mole cule，EpCAM)是一種在多種腫瘤細胞(如肺癌、胃癌、結直腸癌等)中高度表達的腫瘤相關抗原。卡妥索單抗(catumaxomab)能同時靶向EpCAM和CD3，通過腹腔內給藥方式精準作用于TME，不僅能提高局部藥物濃度增強療效，還能顯著降低全身毒性。一項前瞻性II/Ⅲ期臨床研究入組258例因常規化療耐藥而出現癥狀性惡性腹腔積液患者接受卡妥索單抗聯合穿刺或單獨穿刺治療，結果顯示，卡妥索單抗組患者的中位無穿刺生存期比對照組長(46d vs.11d)，腹腔積液量較對照組更少[6]。2009年4月，該藥獲歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準上市用于治療惡性腹腔積液[7]，后因生產工藝不完善于2017年退市。得益于如今醫藥技術升級，2025年2月卡妥索單抗已獲歐洲委員會批準上市，用于腹腔內治療EpCAM陽性且不適合進一步全身抗腫瘤治療的惡性腹腔積液成人患者。

3.2 靶向雙免疫檢查點的BsAbs

3.2.1 靶向PD-1和CTLA-4的BsAbs

雙免疫檢查點特異性抗體通過同時抑制2個免疫檢查點，增強抗腫瘤免疫應答，尤適用于“冷腫瘤”或免疫治療耐藥患者。作為全球首個獲批針對PD-1/CTLA-4的BsAbs———卡度尼利單抗(cadonilimab)，已用于治療晚期胃癌和復發/轉移性宮頸癌等實體瘤患者，并已拓展到一線治療領域[8-9]。Ⅲ期COMPASSION-15研究納入610例未經治療、不可切除、局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌(gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma，G/GEJA)患者一線隨機接受卡度尼利單抗或安慰劑聯合化療，ORR分別為65.2%和48.9%，mOS分別為14.1個月和11.1個月(HR=0.66，P<0.001)，mPFS分別為7.0個月和5.3個月(HR=0.53，P<0.001)，卡度尼利單抗組最常見≥3級TRAEs是血小板減少、中性粒細胞減少和貧血[10]。2024年9月卡度尼利單抗聯合XELOX化療方案獲中國國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準用于一線治療局部晚期不可切除或轉移性G/GEJA患者。Ⅲ期COMPASSION-16研究納入445例復發/轉移性宮頸癌患者，一線隨機使用卡度尼利單抗或安慰劑聯合標準化療，mOS尚未達到，12個月OS率分別為83.1%和73.7%，24個月OS率分別為62.6%和48.4%，mPFS分別為12.7個月和8.1個月(HR=0.62，P<0.0001)，ORR分別為82.9%和68.6%，最常見≥3級TRAEs是中性粒細胞減少、白細胞減少和貧血[11]。2025年6月卡度尼利單抗聯合含鉑化療加/不加貝伐單抗獲NMPA批準用于一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌患者。

同樣靶向PD-1/CTLA-4的BsAbs沃蘇米單抗(volrustomig)在多種晚期實體瘤中極具治療潛力。2024年世界肺癌大會上公布的數據顯示，沃蘇米單抗聯合化療治療PD-L1表達<1%的非鱗NSCLC患者的ORR為42.3%，鱗癌患者的ORR為50%。此外，頭對頭一線對比沃蘇米單抗聯合化療和帕博利珠單抗聯合化療的Ⅲ期eVOLVE-Lung02研究正在進行中。除NSCLC外，沃蘇米單抗在宮頸癌、胸膜間皮瘤及頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)中均已推進至Ⅲ期臨床階段，在膽管癌、肝癌及胃癌中已推進至Ⅱ期臨床階段[12]。

3.2.2 靶向PD-L1和CTLA-4的BsAbs

KN046是靶向PD-L1/CTLA-4的BsAbs。Ⅱ期KN046-202研究評估KN046聯合化療一線治療轉移性NSCLC的療效，共納入非鱗NSCLC患者51例和鱗狀NSCLC患者36例，隨訪23.1個月后總人群ORR為46.0%，mDoR為8.1個月，mPFS為5.8個月，mOS為26.6個月，12個月OS率為74.2%; 非鱗NSCLC人群ORR為43.1%，mDoR為9.7個月，mPFS為5.8個月，mOS為27.2個月; 鱗狀NSCLC人群ORR為50%，mDoR為7.3個月，mPFS為5.7個月，mOS為26.6個月[13]。Ⅲ期KN046-301研究評估KN046聯合含鉑化療治療晚期不可切除或轉移性鱗狀NSCLC患者的中期分析成功達到預設PFS終點，但其OS暫未達到統計學差異，后續借助模型校正，后線免疫治療達到具有統計學差異的OS獲益。除NSCLC外，KN046聯合化療一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究(KN046-303)正在開展中。

3.2.3 靶向PD-1和PD-L1的BsAbs

IBI318是全球首個進入臨床階段的抗PD-1/PD-L1BsAbs，不僅能阻斷PD-1/L1信號通路恢復T細胞抗腫瘤功能，還能阻斷PD-L1與CD80結合，進一步激活T細胞。Ia/Ib期研究評估IBI318在NSCLC和鼻咽癌等晚期實體瘤患者中的療效，中位隨訪10.1個月后所有患者ORR為15.5%，DCR為49.5%，全等級TRAEs發生率為85.4%(88/103)，≥3級TRAEs發生率為9.7%(10/103)[14]，尤其是在初治NSCLC患者中ORR達45.5%。然而，藥品審評中心查詢結果顯示IBI318的3項臨床試驗已主動終止，2項已完成，但未披露進一步的臨床數據。

3.3 靶向雙信號通路的BsAbs

3.3.1 靶向EGFR和間質-上皮轉化因子(mesenchy malepithelial transition，MET)的BsAbs

雙信號通路抑制劑通過同時阻斷2條促腫瘤信號通路，能有效減少因冗余信號引發的治療失敗并提高治療效果。首個獲FDA批準靶向EGFR/c-MET的BsAbs埃萬妥單抗(amivantamab)同時抑制EGFR/MET下游信號通路，克服了傳統EGFR-TKI的耐藥性[15]。Ⅲ期PAPILLON研究納入308例EGFR第20號外顯子插入突變(EGFR exoninsertion，EGFR ex20ins)的晚期NSCLC患者，以1∶1比例分別接受埃萬妥單抗聯合化療或單獨化療，與單純化療組相比(6.7個月)，埃萬妥單抗聯合化療組的mPFS為11.4個月(HR=0.40，P<0.001)，完全或部分緩解率分別為73%和47%[16]。基于上述結果，埃萬妥單抗于2025年2月獲NMPA批準與化療聯用一線治療攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。Ⅲ期MARIPOSA-2研究納入657例EGFR突變(Ex19del或L858R)的局部晚期或轉移性NSCLC患者隨機接受埃萬妥單抗+拉澤替尼及化療(263例)或埃萬妥單抗+化療(131例)或化療(263例)，與單獨化療相比，埃萬妥單抗聯合化療可將疾病進展或死亡風險降低52%，mPFS為6.3個月[17]，2025年4月埃萬妥單抗獲NMPA批準與卡鉑和培美曲塞聯用治療攜帶Ex19del或L858R突變且在EGFR-TKI治療期間或之后疾病進展的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者。

3.3.2 靶向EGFR和人表皮生長因子受體3(human epidermal growth factor receptor3，HER3)的BsAbs

Izalontamab(SI-B001)是靶向HER3/EGFR的BsAbs，能同時結合腫瘤細胞上EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR和HER3及其下游磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶(phos phoinositide3-kinase/AKT serine/threonine kinase，PI3K/AKT)等信號通路，實現抗腫瘤效果[18]。基于中國開展的BL-B01D1-101、BL-B01D1-203研究和全球多中心BL-B01D1-LUNG-101研究，2025年8月izalon tamab被FDA授予突破性療法資格，被用于治療攜帶Ex19del或L858R突變且既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者。此外，izalontamab在結直腸癌、ESCC和HNSCC等多個上皮腫瘤中開展的Ⅱ期臨床研究已在進行中。

3.3.3 靶向人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)和HER2的BsAbs

澤尼達妥單抗(zanidatamab)是同時靶向HER22個不同結構域(胞外結構域2和胞外結構域4)的BsAbs，能對HER2促癌信號實現雙重阻斷，增強抗腫瘤效應。Ⅱb期HERIZON-BTC-01入組87例既往接受吉西他濱治療后病情進展的不可切除、局部晚期或轉移性HER2陽性膽道癌患者單用澤尼達妥單抗治療，中位隨訪12.4個月時ORR為41.3%，DCR為68.8%，mDoR為12.9個月[19]。基于上述數據，澤尼達妥單抗于2025年5月獲NMPA批準用于既往接受過治療的HER2高表達(免疫組化3+)的不可切除局部晚期或轉移性膽道癌患者[20]。

3.3.4 靶向HER2和HER3的BsAbs

神經調節蛋白1(neuregulin1，NRG1)融合是一種罕見但關鍵的致癌驅動因素，存在于多種實體瘤中。NRG1融合蛋白通過與HER3受體結合，促進HER2和HER3的異源二聚化，激活下游的PI3K-AKT促癌信號通路。澤妥珠單抗(zenocutuzumab)能同時結合HER2和HER3的胞外結構域，還能阻斷NRG1融合蛋白與HER3結合。Ⅱ期eNRGy研究在204例NRG1融合陽性晚期實體瘤患者中單用澤妥珠單抗治療，結果顯示總體人群ORR為29.7%(47/158)，mDoR為11.1個月，mPFS為6.8個月; 其中胰腺導管腺癌患者ORR為41.7%(15/36)，mDoR為7.4個月; NSCLC患者ORR為29.0%(27/93)，mDoR為12.7個月[21]。2024年12月，澤妥珠單抗獲FDA批準用于治療攜帶NRG1基因融合且經過系統治療后疾病進展的晚期、不可切除或轉移性NSCLC和胰腺癌患者。

3.3.5 靶向EGFR和富含亮氨酸重復序列的G蛋白偶聯受體5(leucine-rich repeat-containing G-protein-cou pled receptor5，LGR5)的BsAbs

Petosemtamab(MCLA-158抗體)是靶向EGFR和LGR5的ADCC增強型BsAbs。I/Ⅱ期研究納入經鉑類化療和PD-1/L1治療失敗的復發/轉移性HNSCC患者單用petosemtam ab治療后ORR為37.2%，DCR為72.1%，mDoR為6個月，mPFS為5.3個月，mOS為11.5個月。2024年5月，該藥被FDA授予突破性療法認定，用于治療經鉑類化療和PD-1/L1抗體治療后病情進展的復發/轉移性HNSCC患者。2025年美國臨床腫瘤學會大會結果顯示petosemtamab聯合帕博利珠單抗一線治療PD-L1陽性復發/轉移性HNSCC患者的ORR達60.5%(26/43例可評估患者)，mDoR為11個月。因此2025年2月該藥再次被FDA授予突破性療法認定，與PD-1抗體聯合一線治療PD-L1陽性的復發/轉移性HNSCC。

3.4 靶向免疫檢查點聯合信號通路的BsAbs

3.4.1 靶向PD-1和VEGF的BsAbs

PD-1和VEGF在腫瘤進展中發揮協同作用，依沃西單抗(ivonesci mab)通過同時阻斷PD-1和VEGF通路，兼具免疫激活和抗血管生成效應。Ⅲ期HARMONi-A研究對比依沃西單抗或安慰劑與化療聯用在EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變晚期或轉移性NSCLC患者中的療效，結果顯示與安慰劑組相比(mPFS=4.8個月，ORR=35.4%)，依沃西單抗帶來顯著生存獲益(mPFS=7.1個月，ORR=50.6%)[22]。2024年5月，依沃西單抗獲NMPA批準與培美曲塞和卡鉑聯用于經EGFR-TKI治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC[23]。此外，Ⅲ期HARMONi-2研究頭對頭對比一線單用依沃西單抗或帕博利珠單抗在PD-L1陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效，結果顯示依沃西單抗組和帕博利珠單抗組mPFS分別為11.1個月和5.8個月(HR=0.51)，ORR分別為50.0%和38.5%，DCR分別為89.9%和70.5%，且所有亞組患者(包括PD-L1高表達、鱗癌/非鱗癌、肝轉移/腦轉移)均顯著獲益[24]。2025年4月，一線單用依沃西單抗治療PD L1表達陽性的驅動基因陰性局部晚期或轉移性NSCLC患者方案已獲NMPA批準上市。目前，依沃西單抗單藥和聯合用藥方案在包括NSCLC、HNSCC、膽道癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、肝細胞癌、結直腸癌等17個適應證領域開展了20余項項臨床試驗。

3.4.2 靶向PD-L1和轉化生長因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的BsAbs

靶向PD-L1/TGFβ的BsAbs能同時阻斷TGF-β介導的腫瘤激活通路及PD-1介導的腫瘤免疫逃逸通路實現雙重抗腫瘤活性。Ⅲ期臨床研究探索瑞拉芙普-α(SHR-1701)聯合化療對比安慰劑聯合化療一線治療HER2陰性不可切除局部晚期或轉移性G/GEJA患者，在PD-L1綜合陽性評分≥5人群中瑞拉芙普-α組和安慰劑組的mOS分別為16.8個月和10.4個月(HR=0.53，P<0.0001)，mPFS分別為7.6個月和5.5個月(HR=0.52，P<0.0001)，ORR分別為56.5%和32.7%，mDoR分別為10.2個月和5.1個月[25]。2026年1月7日SHR-1701正式獲NMPA批準上市，與氟尿嘧啶類和鉑類藥物聯合用于PD-L1綜合陽性評分≥1的局部晚期不可切除、復發或轉移性G/GEJA患者的一線治療方案。

除G/GEJA外，瑞拉芙普-α在NSCLC、結直腸癌等實體瘤的臨床數據已公布。Ⅱ期TRAILBLAZE研究在不可切除Ⅲ期NSCLC中新輔助使用瑞拉芙普-α±化療，然后行手術/放療，結果顯示誘導后ORR為58%，主要病理緩解(major pathological response，MPR)為44%，病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)為26%[26]。II/Ⅲ期研究在不可切除的轉移性結直腸癌患者中一線使用瑞拉芙普-α聯合XELOX和貝伐單抗治療，結果示ORR為59.7%，DCR為83.9%，mPFS為10.3個月，6/12個月PFS率分別為77.2%和41.3%，12個月OS率為67.7%，最常見TRAEs為貧血和中性粒細胞減少(各8.1%)[27]。目前瑞拉芙普-α在胃癌圍術期、宮頸癌一線治療的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

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問題與展望

作為免疫治療領域的革命性突破，憑借獨特的雙靶機制和靈活的分子設計，BsAbs已展現出令人鼓舞的潛力，但其臨床轉化仍面臨關鍵挑戰。第一，腫瘤極強的異質性與抗原逃逸是BsAbs療效受限的根本原因之一，如SCLC經塔拉妥單抗治療后，DLL3表達可下降>70%，EGFR ex20ins患者接受埃萬妥單抗治療后因二次突變帶來結合位點丟失等導致獲得性耐藥發生，設定雙表位BsAbs或可延緩或克服耐藥。第二，實體瘤致密的物理屏障和高度免疫抑制的TME限制了BsAbs滲透和效應細胞浸潤，聯用免疫激動劑或可增強抗腫瘤療效。第三，以CD3為基礎的BiTE最易誘發細胞因子釋放綜合征，采用step-up分次給藥方式以及給藥前預使用甲強龍聯合抗組胺藥可降低TRAEs發生率和嚴重程度，用藥時要嚴密監測患者生命體征，建立BsAbs毒性多學科協作團隊管理。

若要將BsAbs納入臨床常規用藥，仍需解決劑量暴露-毒性平衡、TRAEs多學科管理及經濟學可及性三大難題，克服現有瓶頸、釋放BsAbs在實體瘤治療中的潛力，有賴于多維度多學科協同。在分子設計層面，開發智能化與安全性更高的抗體結構是核心方向; 在抗體遞送層面，探索局部遞送策略(如溶瘤病毒載體)有望突破實體瘤滲透屏障，提高局部藥物濃度; 在臨床應用層面，系統解析不同類型腫瘤的最優治療策略，并探索其與放化療等抗腫瘤療法的協同治療模式。未來研究需聚焦個體化精準治療和聯合治療策略，通過跨學科合作和真實世界數據積累，開發多特異性BsAbs、靶向新抗原BsAbs或原位BsAbs等新型種類，從“精準殺傷”向“智能調控”升級，實現對惡性腫瘤的長期控制乃至治愈。