打司美格魯肽/替爾泊肽瘦不下來、狂吐？Nature重磅：你的基因早就決定了“減肥神藥”效果！

近年來，以司美格魯肽（semaglutide）和替爾泊肽（tirzepatide）為代表的GLP?1 受體激動劑類藥物，憑借強(qiáng)效的減重與代謝改善作用，徹底改寫了全球超重與肥胖的治療格局，成為全民熱議的 “減肥神藥”。

但在臨床與真實(shí)使用場景中，一個(gè)普遍又令人困惑的問題始終存在：同樣劑量、同樣藥物，有人輕松減重超 20%，有人卻不足 5%；有人幾乎無不適，有人卻被惡心、嘔吐等副作用嚴(yán)重困擾。這種巨大的個(gè)體差異究竟從何而來？

近日，發(fā)表于國際頂級期刊Nature的一項(xiàng)大規(guī)模研究給出了關(guān)鍵答案——基因差異。

在題為“Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects”的研究中，來自23andMe研究所等機(jī)構(gòu)的團(tuán)隊(duì)，對27,885名使用GLP?1類藥物的受試者開展了全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），首次從遺傳學(xué)層面精準(zhǔn)鎖定了決定藥物減重療效與副作用風(fēng)險(xiǎn)的核心基因變異，為GLP?1減肥藥物的個(gè)體化使用提供了里程碑式的科學(xué)依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)首先聚焦減重療效的遺傳調(diào)控，結(jié)果顯示，GLP1R基因上的一個(gè)錯(cuò)義變異rs10305420（p.Pro7Leu）與減重效果呈現(xiàn)極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。該位點(diǎn)每攜帶一個(gè)效應(yīng)等位基因，就可額外實(shí)現(xiàn)約0.76 kg的體重下降，且效應(yīng)以加性方式穩(wěn)定存在，這一結(jié)果在獨(dú)立的 All of Us 隊(duì)列中得到成功驗(yàn)證。

這意味著，GLP1R作為GLP?1類藥物的直接作用靶點(diǎn)，其天然遺傳變異，是導(dǎo)致不同人用藥后減重效果天差地別的核心原因。

更重要的是，該變異在不同人群中存在頻率差異，在歐洲與中東人群中更常見，在非洲人群中則最低，這也在一定程度上解釋了不同族裔對藥物反應(yīng)的客觀差異。

在副作用方面，研究同樣發(fā)現(xiàn)了清晰的遺傳規(guī)律，惡心、嘔吐這兩類最常見的不良反應(yīng)，同樣受基因嚴(yán)格調(diào)控。

團(tuán)隊(duì)首先在GLP1R基因區(qū)域定位到與惡心、嘔吐顯著相關(guān)的變異位點(diǎn)，且這些信號與減重療效信號高度共定位，提示減重效果更好的人群，往往也更容易出現(xiàn)惡心、嘔吐。

而另一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)極具臨床指導(dǎo)意義：GIPR基因上的錯(cuò)義變異rs1800437（p.Glu354Gln）與嘔吐風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，且呈現(xiàn)嚴(yán)格的藥物特異性。該關(guān)聯(lián)僅出現(xiàn)在使用替爾泊肽的人群中，在使用司美格魯肽的人群中完全不存在。

這是因?yàn)樘鏍柌措氖荊LP?1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑，而司美格魯肽僅作用于GLP?1R，GIPR的功能缺陷會削弱其對GLP?1通路所致惡心的緩沖作用，進(jìn)而升高嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)也為不同藥物的副作用預(yù)判提供了精準(zhǔn)的遺傳依據(jù)。

GLP-1藥物副作用的遺傳關(guān)聯(lián)因素

基于上述核心遺傳位點(diǎn)，結(jié)合年齡、性別、基線BMI、藥物類型、用藥時(shí)長、劑量以及2型糖尿病、高血壓等臨床指標(biāo)，研究人員構(gòu)建了整合遺傳與非遺傳因素的GLP?1藥物反應(yīng)預(yù)測模型。

該模型不僅能有效解釋約25%的減重差異，還能對惡心、嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層預(yù)測，在獨(dú)立電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)中得到了良好驗(yàn)證。

數(shù)據(jù)顯示，結(jié)合基因與臨床特征后，個(gè)體用藥后的體重下降幅度可從6%跨度至20%，中重度惡心或嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可在5%至78%之間浮動，如此巨大的區(qū)間差異，直接證明“一刀切”的用藥模式遠(yuǎn)非最優(yōu)選擇，而遺傳信息正是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥的關(guān)鍵突破口。

這項(xiàng)研究最具突破性的意義在于，它首次提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)，證實(shí)藥物靶點(diǎn)基因的天然變異是GLP?1類藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要來源，徹底打破了以往用藥全靠“試錯(cuò)”、效果如同“開盲盒”的被動局面。

目前，23andMe已將這些研究成果整合進(jìn)健康服務(wù)體系，通過基因信息結(jié)合年齡、病史等因素，為用戶提供個(gè)性化的減重效果與副作用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。

當(dāng)然，現(xiàn)階段并非所有人都需要先做基因檢測再使用GLP?1藥物，但這項(xiàng)研究清晰地宣告：肥胖治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，已經(jīng)從概念真正走向現(xiàn)實(shí)。

未來，一次簡單的遺傳篩查，就可能幫助使用者提前避開無效方案、規(guī)避高副作用風(fēng)險(xiǎn)，直接選擇最適配自己基因的藥物與劑量，讓科學(xué)減重不再只依賴藥物，更依賴基于基因的精準(zhǔn)“計(jì)算”，在保證效果的同時(shí)，最大程度提升用藥安全與舒適度。

參考資料：

[1]Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10330-z

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

版權(quán)說明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。