別再盲目用藥！四款 GLP-1RA 類藥物中國人群減重?cái)?shù)據(jù)，一文看懂療效與安全性，避開三大解讀誤區(qū)

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

審核：北京大學(xué)人民醫(yī)院 紀(jì)立農(nóng)教授

最近，隨著多款胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物在肥胖治療領(lǐng)域相繼獲批或進(jìn)入上市審查階段，肥胖管理已跨入高效藥物干預(yù)時(shí)代。然而，面對多樣化的藥物選擇，以及各種研究數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生仍面臨困惑：

• 面對國內(nèi)外多項(xiàng) Ⅲ 期臨床研究，臨床決策中應(yīng)如何選擇參考依據(jù)？
  

• 在評估 GLP-1RA類藥物用于肥胖治療時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注哪些關(guān)鍵研究數(shù)字？

其實(shí)，國外減重研究數(shù)據(jù)往往不可直接與中國人群研究進(jìn)行橫向參考。這主要是由于西方受試者的基線體重和體質(zhì)指數(shù)（BMI）普遍顯著高于中國人群[1]，而受試者的基線體重、BMI及性別比例等人口學(xué)特征的異質(zhì)性會顯著影響臨床減重獲益的最終判定；且在減重研究中普遍存在“基線體重越重，減重改善的絕對空間可能越大”的一般規(guī)律[2]。因此，本土研究的基線特征更貼合中國肥胖人群的生理特征，其產(chǎn)生的療效和安全性結(jié)論對國內(nèi)臨床實(shí)踐具有更高的參考意義。

本篇將深入解讀并匯總四種熱門GLP-1RA類藥物周制劑在中國人群中開展的Ⅲ期臨床研究核心數(shù)據(jù)，考慮到臨床實(shí)踐對藥物獲益深度的關(guān)注，本文選取的療效數(shù)據(jù)均為相關(guān)Ⅲ期研究中的國內(nèi)可及劑量下的最長治療時(shí)間結(jié)果，旨在全景呈現(xiàn)各藥物在國人中的最大減重潛力，為臨床醫(yī)生提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)參考。

研究一
埃諾格魯肽（Ecnoglutide，SLIMMER 試驗(yàn)）數(shù)據(jù)解讀[3]

研究概述

SLIMMER 研究是一項(xiàng)在中國36個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為目前國內(nèi)最大規(guī)模 GLP-1類藥物的超重/肥胖Ⅲ期臨床研究。該研究旨在評估每周一次皮下注射新型偏向性GLP-1受體激動劑——埃諾格魯肽在超重或肥胖成年受試者中的療效與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 1 SLIMMER 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療48周，埃諾格魯肽2.4mg組體重降幅達(dá)15.4%（*去除安慰劑效應(yīng)后為15.1%）

圖2 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：采用協(xié)方差分析（ANCOVA）計(jì)算。該模型將基線體重作為協(xié)變量，并將性別、治療組及基線BMI分層作為固定效應(yīng)進(jìn)行校正，通過計(jì)算治療組與安慰劑組的差值，排除安慰劑效應(yīng)的干擾。

治療48周，埃諾格魯肽2.4mg組93%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

圖 3 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第48周，埃諾格魯肽2.4mg組減重≥10%的比例為80%，安慰劑組為5%；減重≥15%的比例埃諾格魯肽組為64%，安慰劑組為1%；減重≥20%的比例埃諾格魯肽組為28%，安慰劑組為0。

統(tǒng)計(jì)方法：采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗(yàn)。該過程按基線BMI水平進(jìn)行分層，通過比較治療組與安慰劑組間的率差異，排除了非藥物因素的干擾。

治療48周，埃諾格魯肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 4 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療48周，埃諾格魯肽安全性數(shù)據(jù)

圖 5 SLIMMER 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究二
司美格魯肽（Semaglutide，STEP-7中國亞組）[4]

研究概述

STEP-7研究是一項(xiàng)多地區(qū)、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲa期臨床試驗(yàn)。該研究在全球共28個(gè)中心開展，其中包括中國的24個(gè)中心及國外的4個(gè)中心。該研究旨在評估每周一次皮下注射司美格魯肽2.4mg對比安慰劑，在以東亞成人為主的超重或肥胖人群中進(jìn)行體重管理的有效性與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 6 STEP-7 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療44周，司美格魯肽2.4mg組體重降幅達(dá)12.1%

圖 7 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：研究采用基礎(chǔ)ANCOVA模型來分析體重變化的百分比這一連續(xù)變量。該模型將隨機(jī)分配的治療組和2型糖尿病狀態(tài)作為因素，并以基線體重作為協(xié)變量。

治療44周，司美格魯肽2.4mg組85%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

圖 8 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第44周，司美格魯肽2.4mg組減重≥10%的比例為63%，安慰劑組為10%；減重≥15%的比例司美格魯肽組為34%，安慰劑組為6%。

統(tǒng)計(jì)方法：對于減重達(dá)標(biāo)率這一二分類結(jié)局指標(biāo)，采用Logistic回歸方法進(jìn)行分析。

治療44周，司美格魯肽體型指標(biāo)與其他代謝改善數(shù)據(jù)

圖 9 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療44周，司美格魯肽安全性數(shù)據(jù)

圖 10 STEP-7 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究三
瑪仕度肽（Mazdutide，GLORY-1 試驗(yàn)）[5]

研究概述

GLORY-1是一項(xiàng)在中國23個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究旨在評估瑪仕度肽在肥胖或超重合并至少一種體重相關(guān)共病的中國成年人中，進(jìn)行長期體重管理及改善心血管代謝危險(xiǎn)因素的有效性與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 11 GLORY-1 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療48周，瑪仕度肽6mg組體重降幅達(dá)14.01%

瑪仕度肽4mg組和安慰劑組受試者體重較基線的平均百分比變化分別為-11.00%和0.30%。

圖12 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：針對連續(xù)變量采用了ANCOVA，該模型將治療組別和隨機(jī)化分層因素（BMI<28kg/m2vs.≥28kg/m2）作為固定效應(yīng)，并將基線值作為協(xié)變量。

治療48周，瑪仕度肽6mg組81.6%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

體重減輕≥5%的受試者比例在瑪仕度肽4mg組為71.6%，而安慰劑組為10.8%。

圖 13 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：針對二分類變量，采用Logistic回歸方法進(jìn)行評估。

治療48周，瑪仕度肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 14 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療48周，瑪仕度肽安全性數(shù)據(jù)

圖 15 GLORY-1 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究四
替爾泊肽（Tirzepatide，SURMOUNT-CN）[6]

*注：本研究評估了替爾泊肽10mg和15mg兩種劑量規(guī)格；截至目前，15mg規(guī)格在國內(nèi)尚未正式上市，臨床請以說明書核準(zhǔn)規(guī)格為準(zhǔn)。

研究概述

SURMOUNT-CN是一項(xiàng)在中國29個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究旨在評估替爾泊肽用于中國肥胖或超重且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人體重減輕的有效性和安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 16 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

*注：本研究評估了替爾泊肽10mg和15mg兩種劑量規(guī)格；截至目前，15mg規(guī)格在國內(nèi)尚未正式上市，臨床請以說明書核準(zhǔn)規(guī)格為準(zhǔn)。

治療52周，替爾泊肽10mg組體重降幅達(dá)13.6%

此外，治療52周，替爾泊肽15mg組體重降幅達(dá)17.5%（該劑量國內(nèi)未獲批）

圖 17 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：對于如體重變化百分比等連續(xù)變量終點(diǎn)，研究應(yīng)用了ANCOVA模型進(jìn)行評估。該模型將隨機(jī)分配的治療組以及預(yù)設(shè)的分層因素設(shè)定為固定效應(yīng)，并統(tǒng)一將基線測量值作為協(xié)變量納入分析。

治療52周，替爾泊肽10mg組75.8%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

此外，治療52周，替爾泊肽15mg組87.7%患者體重達(dá)標(biāo)（該劑量國內(nèi)未獲批）

圖 18 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第52周，替爾泊肽10mg組減重≥10%的比例為64.1%，15mg組（該劑量國內(nèi)未獲批）為71.9%，安慰劑組為14.5%；減重≥15%的比例替爾泊肽10mg組為46.4%，15mg組（該劑量國內(nèi)未獲批）為61.4%，安慰劑組為2.9%。

統(tǒng)計(jì)方法：針對體重減輕達(dá)標(biāo)率等分類變量終點(diǎn)，采用Logistic回歸模型。

治療52周，替爾泊肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 19 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療52周，替爾泊肽安全性數(shù)據(jù)

圖 20 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

解讀誤區(qū)

在臨床實(shí)踐中，單純橫向?qū)Ρ炔煌芯块g的“百分比”和“應(yīng)答率”易忽略研究設(shè)計(jì)差異，導(dǎo)致對療效的誤判。由于各試驗(yàn)在實(shí)施過程及混雜因素上存在差異，跨研究對比需保持高度謹(jǐn)慎。為科學(xué)評價(jià)藥物的真實(shí)潛力，建議回歸循證本質(zhì)，重點(diǎn)規(guī)避以下三大誤區(qū)：

解讀誤區(qū)-1：需注意用藥時(shí)長有所不同

在對比減重療效時(shí)，觀察周期是決定體重降幅數(shù)值的關(guān)鍵變量。四款藥物在中國開展的三期研究中，其定義的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)觀察時(shí)長各不相同：

• 埃諾格魯肽（SLIMMER）：主要終點(diǎn)為40周，次要終點(diǎn)延伸至55周。

• 司美格魯肽（STEP-7）：觀察時(shí)長為44周。

• 瑪仕度肽（GLORY-1）：主要終點(diǎn)設(shè)置在32周，研究延伸觀察至48周。

• 替爾泊肽（SURMOUNT-CN）：觀察時(shí)長為52周。

減重藥物通常在治療的前半年至一年內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢。研究證實(shí)，用藥時(shí)間越長，體重降幅通常越明顯[3-6]。例如，埃諾格魯肽在48周的降幅（-15.4%）明顯優(yōu)于40周（-13.2%），且SLIMMER研究特別指出在48周時(shí)仍未觀察到體重減低的平臺期。因此，若簡單將瑪仕度肽32周的數(shù)據(jù)與替爾泊肽52周的數(shù)據(jù)進(jìn)行“數(shù)值PK”，可能未能充分體現(xiàn)時(shí)間因素對療效釋放的貢獻(xiàn)。醫(yī)生在參考數(shù)據(jù)時(shí)，建議結(jié)合各自的觀察周期解讀，避免誤判藥物的真實(shí)力度。

解讀誤區(qū)-2：需注意統(tǒng)計(jì)分析模型的不同

各臨床研究在處理數(shù)據(jù)時(shí)所選用的統(tǒng)計(jì)策略，直接決定了其呈現(xiàn)的是“藥物凈效應(yīng)”還是“治療綜合效果”：

估計(jì)治療差異（ETD）：SLIMMER和GLORY-1等研究在報(bào)告數(shù)據(jù)時(shí)，強(qiáng)調(diào)了使用ANCOVA模型分析得出的ETD值。這意味著數(shù)據(jù)已通過統(tǒng)計(jì)學(xué)手段去除了安慰劑效應(yīng)（即排除了受試者因單純生活方式干預(yù)而產(chǎn)生的減重），從而更真實(shí)地反映了藥物本身的藥理活性。部分研究可能更傾向于呈現(xiàn)總體的平均變化百分比。此外，不同研究對基線BMI、性別、糖尿病狀態(tài)等分層因素的校正程度也不盡相同。

臨床醫(yī)生在查閱圖表時(shí)，不可僅看表面百分比。如果某項(xiàng)研究報(bào)告的體重降幅包含了顯著的安慰劑效應(yīng)，而另一項(xiàng)研究呈現(xiàn)的是剔除安慰劑后的“凈效應(yīng)值”，兩者便不可橫向比對。建議重點(diǎn)關(guān)注估計(jì)治療差異（ETD），這為藥物間對比提供了更具參考價(jià)值的科學(xué)依據(jù)。

解讀誤區(qū)-3：只關(guān)注AE發(fā)生率，忽視持續(xù)時(shí)長、嚴(yán)重程度與耐受特征

GLP-1RA類藥物的安全性評價(jià)不能僅憑“發(fā)生率”這一單一維度。在解讀上述中國研究的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)從以下三個(gè)醫(yī)學(xué)維度綜合判斷：

• 嚴(yán)重程度：需重點(diǎn)關(guān)注Grade≥3的治療相關(guān)不良事件（TEAE）及嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率。單純的“不良事件發(fā)生率”高，往往是因?yàn)檩p度的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)占比大。真正反映安全性風(fēng)險(xiǎn)的是那些導(dǎo)致臨床顯著受損或住院的嚴(yán)重事件。

• 持續(xù)時(shí)長：GLP-1類藥物的胃腸道AE具有顯著的規(guī)律性：多發(fā)生于劑量遞增期，且大多為一過性。隨著用藥時(shí)間的延長和機(jī)體的耐受，這些癥狀通常會逐漸緩解。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注那些“持續(xù)時(shí)間長”或“延遲發(fā)作”的AE，因?yàn)樗鼈兏赡苡绊懟颊叩拈L期依從性。

• 真實(shí)耐受性：在關(guān)注AE發(fā)生率的同時(shí)，也可以通過“治療中斷率（停藥率）”來更直觀地評估藥物的真實(shí)耐受性。例如，SURMOUNT-CN中15mg組停藥率為7.0%，SLIMMER各組約2%。較低的停藥率在一定程度上提示多數(shù)AE是可管理、可對癥處理或通過調(diào)整滴定速度緩解的。

結(jié)語：回歸科學(xué)本質(zhì)，精準(zhǔn)評估國人減重獲益

通過對埃諾格魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽及瑪仕度肽這四項(xiàng)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)的梳理，可見GLP-1RA類藥物在國人肥胖管理中的巨大潛力。數(shù)據(jù)并非枯燥數(shù)字的堆砌，而是指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)決策的科學(xué)指南。在臨床實(shí)踐中，建議把握以下三大核心邏輯：

第一，堅(jiān)持本土證據(jù)優(yōu)先，對齊“中國基線”

中西方人群在BMI基線、體脂分布及代謝特征上差異顯著，國外數(shù)據(jù)不可直接推演。優(yōu)先參考本土Ⅲ期數(shù)據(jù)，能確保基線同質(zhì)性，使療效預(yù)估更貼合中國患者的真實(shí)生理反饋，提高用藥的可預(yù)測性。

第二，兼顧時(shí)效與統(tǒng)計(jì)維度，客觀評價(jià)“減重深度”

解讀減重療效須引入“時(shí)間軸”概念。應(yīng)結(jié)合32-52周不等的觀察時(shí)長，以及是否采用剔除安慰劑效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行判定，避免因觀察節(jié)點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)口徑的差異導(dǎo)致療效誤判。

第三，深挖安全性內(nèi)涵，關(guān)注“耐受性質(zhì)量”

安全性評估應(yīng)超越單純的發(fā)生率。臨床更應(yīng)關(guān)注AE的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)長及停藥率。只有具備良好耐受性的藥物，才能保障患者長期的依從性與代謝獲益。

肥胖治療已進(jìn)入精準(zhǔn)化與長效化的新紀(jì)元。回歸循證本質(zhì)，以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊暯峭敢暩魉幬锱R床價(jià)值，方能為中國肥胖患者制定更優(yōu)、更安全的個(gè)體化體重管理方案。

專家簡介

紀(jì)立農(nóng) 教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

• 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，北京大學(xué)糖尿病中心主任，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼
  

• 1986年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)。1993-1998年在哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心學(xué)習(xí)和工作。
  

• 現(xiàn)任中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員，中國心血管代謝聯(lián)盟共同主席，中國卒中學(xué)會副會長，中國肥胖聯(lián)盟副主席，中華醫(yī)學(xué)會理事，中國預(yù)防學(xué)會常務(wù)理事，中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會常務(wù)理事，北京醫(yī)學(xué)會理事，世界衛(wèi)生組織顧問，國際糖尿病聯(lián)盟亞洲西太平洋地區(qū)(IDF-WPR)糖尿病政策組成員，歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)全球理事會理事。
  

• 曾任第一屆中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會會長，第二屆中國老年保健研究會內(nèi)分泌與代謝病分會主任委員，第四屆北京市糖尿病專業(yè)委員會主任委員，第十屆北京市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，第六屆中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員，北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)會第一任會長，國際糖尿病聯(lián)盟副主席，國際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)(IDF-WPR)主席。
  

• 擔(dān)任中國糖尿病雜志主編,Journal of Diabetes Investigation執(zhí)行編委,diabetes care,DiabetesResearch and Clinical practice, Journal of Diabetes, Metabolism, Diabetes Technology andtherapeutics等期刊編委。愛思唯爾"中國高被引學(xué)者”(2020-2025年)，入選2022-2025年全球前2%頂尖科學(xué)家榜單，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)杰出榮譽(yù)學(xué)者。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang R, Chen Y, Teopiz KM, McIntyre RS, Cao B. Additive effects of depression and abdominal obesity on cognitive function in middle-aged and older population: evidence from multinational cohorts. BMC Med. 2025 Oct 13;23(1):555.
[2]German J, Cordioli M, Tozzo V, Urbut S, Arum?e K, Smit RAJ, Lee J, Li JH, Janucik A, Ding Y, Akinkuolie A, Heyne H, Eoli A, Saad C, Al-Sarraj Y, Abdel-Latif R, Mohammed S, Hail MA, Barry A, Wang Z; Estonian Biobank research team; Cajuso T, Corbetta A, Natarajan P, Ripatti S, Philippakis A, Szczerbinski L, Pasaniuc B, Kutalik Z, Mbarek H, Loos RJF, Vainik U, Ganna A. Association between plausible genetic factors and weight loss from GLP1-RA and bariatric surgery: a multi-ancestry study in 10 960 individuals from 9 biobanks. medRxiv [Preprint]. 2025 Jan 8:2024.09.11.24313458.
[3]Ji L, Gao L, Xue H, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2024;12(7):453-465.
[4]Mu Y, Bao X, Eliaschewitz FG, et al. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2·4 mg for weight management in a predominantly east Asian population with overweight or obesity (STEP 7): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2024;12(3):184-195.
[5]Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. New England Journal of Medicine. 2024.
[6]Zhao L, Cheng Z, Lu Y, et al. Tirzepatide for Weight Reduction in Chinese Adults With Obesity: The SURMOUNT-CN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(21):1812-1823.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”