Nat Aging：每4人就有1人攜帶！阿爾茨海默病最強風險基因的“作惡全鏈條”，終于被破解了

全球約四分之一的人都攜帶APOE4基因——這可不是什么值得炫耀的“四分之一中獎率”，因為APOE4是阿爾茨海默病（AD）最強的已知遺傳風險因素，它會以基因劑量依賴的方式大幅降低AD的發病年齡。

在全部阿爾茨海默病患者中，APOE4攜帶者的占比更是高達60%至75%。長期以來，科學家始終困惑：這個基因到底在大腦里啟動了怎樣的病理程序，最終一步步推動了阿爾茨海默病的發生？

近日，一篇發表在國際頂級期刊Nature Aging上、題為“Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究報告中，來自美國格拉斯通研究所的科研團隊終于把APOE4的完整“作案鏈條”查了個水落石出。

而最關鍵的發現是：這個基因對大腦的破壞，起點遠早于記憶減退、認知下降等癥狀出現的時刻，甚至早于任何可見的阿爾茨海默病病理標志。

研究人員在攜帶人類APOE4基因的敲入（E4-KI）小鼠中發現，僅5-10個月大的年輕小鼠，就已經出現了海馬體區域特異性的神經網絡異常“亢奮”。

海馬體是大腦負責空間學習和記憶的核心區域，也是阿爾茨海默病中最早受損的腦區之一，而這種異常亢奮，精準地出現在海馬體的CA3區和齒狀回（DG），CA1區則完全沒有出現異常——這恰好與人類APOE4攜帶者在40歲前就會出現的海馬體特定區域過度活躍完全對應。

更值得警惕的是，這些年輕小鼠此時在莫里斯水迷宮的空間學習記憶測試中，表現和攜帶正常APOE3基因的同齡小鼠毫無差別。

換句話說，大腦的神經網絡已經在“偷偷加班”、發出異常的神經信號，而小鼠自身完全沒有表現出任何認知異常，就像健康的人類APOE4攜帶者，在中年時看似一切正常，大腦里的病理進程卻早已悄然啟動。

研究人員對這批小鼠進行了長期追蹤，最終證實：年輕時海馬體CA3和DG區的神經元越“亢奮”、異常放電越頻繁的小鼠，到了14-18個月的老年階段，空間學習與記憶測試的成績就越差。

這種早期神經網絡的過度興奮程度，直接預言了小鼠晚年認知衰退的嚴重程度，成為了阿爾茨海默病風險的超早期預警信號。

APOE4能誘導早期海馬體區域特異性神經網絡過度興奮，這一現象可預測未來的學習障礙

那么，APOE4到底是怎么讓神經元變得異常亢奮的？研究者把鏡頭對準單個神經元，終于找到了核心的“身材悖論”：APOE4小鼠受影響腦區里的錐體神經元和顆粒細胞，比正常APOE3小鼠的同類細胞體積更小、細胞膜表面積更窄。

在神經科學中，神經元的體積和興奮性有著明確的關聯：細胞體積越小，輸入電阻就越高，就越容易被激活、產生動作電位，一旦受到刺激就會出現高頻的異常放電，這正是神經網絡過度興奮的核心根源。

更有意思的是，正常APOE3小鼠的神經元，也會隨著年齡增長出現體積縮小、興奮性升高的變化，但這一過程要到老年才會緩慢發生；而APOE4就像給神經元的老化按下了快進鍵，讓本該在晚年出現的病理變化，在青年時期就提前上演。

更顛覆學界認知的，是這場病理變化的“真兇身份”。過去科學界普遍認為，大腦里的APOE蛋白主要由星形膠質細胞產生，因此APOE4的神經毒性也應該來自這些神經支持細胞。

但這項研究用清晰的實驗結果推翻了這個延續多年的假設：當研究者選擇性地從星形膠質細胞中敲除APOE4基因后，小鼠神經元的體積、放電模式沒有出現任何改善，異常亢奮的表型紋絲不動。

而一旦在神經元中選擇性地敲除APOE4，奇跡發生了——原本體積縮小的神經元立刻恢復了正常大小，異常升高的興奮性完全回落，放電模式也回歸到了和APOE3小鼠一致的正常水平，甚至連細胞體積和興奮性之間的病理關聯也被徹底消除。

原來，真正驅動神經元異常、啟動阿爾茨海默病早期病理的，從來都不是星形膠質細胞產生的APOE4，而是神經元自己合成的那一小部分APOE4，這種“內源式”的破壞，比外源的毒性影響更直接、更致命。

研究還進一步厘清了從早期神經元亢奮到晚年認知衰退的完整病理進展，填補了從早期異常到終末疾病之間的關鍵鏈條。在年輕APOE4小鼠的CA3區，神經元的興奮性輸入顯著增加，而抑制性輸入沒有變化，直接導致了興奮-抑制（E-I）平衡被打破，網絡興奮性升高。

而在齒狀回區，隨著年齡增長，APOE4小鼠會出現進行性的抑制性中間神經元死亡，抑制性信號持續下降，到了老年期，齒狀回的興奮-抑制失衡會進一步加劇，同時高興奮性的I型顆粒細胞比例顯著升高，讓神經網絡的異常亢奮持續惡化。

而此前的研究已經證實，這種抑制性神經元的進行性丟失，和APOE4小鼠的學習記憶缺陷直接相關，這也解釋了為什么早期的神經網絡亢奮，最終會一步步發展為不可逆的認知衰退。

為了找到APOE4驅動神經元異常的核心分子，研究人員通過單核 RNA 測序（snRNA-seq）對海馬體不同類型的神經元進行了全基因表達分析，再結合6重嚴格的篩選條件，最終鎖定了一個關鍵分子 ——Nell2。

它是唯一一個同時在APOE4小鼠的CA3區和齒狀回區神經元中異常高表達的候選基因，而當神經元中的APOE4被敲除后，Nell2的異常升高也會完全消失。

在此之前，已有研究發現阿爾茨海默病患者的前額葉皮層、腦脊液中NELL2蛋白水平顯著升高，其含量與患者的認知功能下降呈負相關，與腦內淀粉樣蛋白、tau蛋白的病理水平呈正相關，但從未有研究將它和APOE4的致病機制直接關聯起來。

為了驗證Nell2是不是APOE4致病的核心“執行者”，研究人員使用CRISPR干擾（CRISPRi）技術，在成年APOE4小鼠的海馬體中精準敲低了Nell2的表達。

結果令人振奮：原本體積縮小、異常亢奮的神經元，不僅體積恢復到了正常水平，興奮性也完全回歸了正常狀態。這一結果直接證實，Nell2正是APOE4誘導神經元萎縮、異常興奮的關鍵介導因子。

更重要的是，它證明了APOE4造成的神經元早期損傷并非不可逆轉，即便病理進程已經啟動，依然存在有效的干預時間窗口。

當然，這項研究并沒有聲稱已經找到了治愈阿爾茨海默病的終極方法，也沒有說敲低Nell2就能完全預防APOE4攜帶者晚年的認知衰退。

它最核心的價值，是清清楚楚地畫出了一條APOE4導致阿爾茨海默病的完整因果鏈：神經元中APOE4表達上調→Nell2表達異常升高→神經元體積縮小、內在興奮性增加→海馬體特定區域神經網絡早期過度興奮→進行性抑制功能障礙、興奮-抑制平衡徹底打破→晚年認知缺陷與阿爾茨海默病發病風險大幅升高。

而這條鏈條上的每一個環節，都可能成為未來阿爾茨海默病超早期篩查的生物標志物，或是藥物開發的全新靶點。

該研究的通訊作者Yadong Huang教授表示，APOE4的核心危害，其實是加速了大腦神經元的正常衰老進程，這也解釋了為什么APOE4攜帶者會更早進入阿爾茨海默病的高風險階段。而過去學界長期把研究重心放在星形膠質細胞上，卻忽略了神經元自身產生的APOE4才是始作俑者，這項研究終于為領域指明了全新的方向。

對于全球每4位就有1位的APOE4攜帶者來說，這項研究帶來的遠不止風險警示，更有實實在在的希望。它告訴我們，在記憶減退、認知障礙出現的數年甚至數十年前，大腦就已經通過神經網絡的異常亢奮發出了預警信號，這種可檢測的神經活動，有望成為阿爾茨海默病超早期篩查的全新標志物。

而Nell2這個全新靶點的發現，更讓我們看到了針對性干預的可能：未來或許可以開發出精準靶向的藥物，抑制Nell2的異常作用，讓被APOE4影響的神經元重新 “長大”、恢復平靜，從根源上延緩甚至阻斷阿爾茨海默病的早期病理進程。

參考資料：

[1]Tabuena, D.R., Jang, SS., Grone, B. et al. Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nat Aging (2026). doi：10.1038/s43587-026-01096-0

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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