砸了幾百億研發(fā)的抗癡呆神藥，療效“微乎其微”？

考科藍文獻庫（Cochrane Library），循證醫(yī)療健康領域的“金標準”，全世界的醫(yī)生都會參考它對醫(yī)學研究的評價。

2026年4月，考科藍文獻庫發(fā)布了一份56頁的新報告。

報告說的是，過去十年間吸引無數投資的阿爾茨海默病新藥，那些通過靜脈注射進入大腦、精準清除淀粉樣蛋白斑塊的單克隆抗體，對患者認知功能的實際改善程度。

結論就是一個詞——微乎其微。

抗淀粉樣蛋白藥物在 18 個月內對認知和癡呆嚴重程度的影響“微乎其微”（ trivia），對病人能力的改善“充其量也只是很小的”（ small at best ）。

阿爾茨海默癥的治療，要重頭再來了嗎？

關于“大腦垃圾”的三十年豪賭

要理解這份報告，我們要先明白，醫(yī)學界是怎么尋找阿爾茨海默癥療法的？

如果你用顯微鏡觀察一位阿爾茨海默病患者的腦組織切片，會看到一種黏糊糊的蛋白質沉積物，像一團團凝固的膠水，粘在神經元之間。

這就是淀粉樣蛋白斑塊。

幾十年來，主流醫(yī)學界的邏輯鏈條是這樣的：斑塊堆積 → 神經元死亡 → 記憶消失。

所以，把斑塊清除掉，就像疏通了堵塞的下水道，大腦的神經元就能恢復運轉。

邏輯清晰，簡明易懂。

制藥界為此投入了天文數字，在實驗室里培育出了一種高度專一的蛋白質藥物——單克隆抗體。

你可以把它理解為一把只認一種鎖的鑰匙。

當單克隆抗體被注射進血管后，其中一部分會滲透過血腦屏障，進入大腦，在幾十億個神經元之間巡邏，一旦發(fā)現淀粉樣蛋白，就死死咬住，標記它，召喚免疫系統(tǒng)來把它吞噬分解。

侖卡奈單抗（Lecanemab）、多納奈單抗（Donanemab）、阿杜卡奈單抗（Aducanumab）……新藥一個接一個登場。

PET腦部掃描的結果確實漂亮：治療前，患者大腦里斑塊密布；治療后，掃描圖幾乎干干凈凈。

2022年，侖卡奈單抗的臨床數據公布時，新聞媒體用了“改變游戲規(guī)則”這個詞，美國FDA亮了上市的綠燈。全球的患者家庭看到了隧道盡頭的光。

但那道光，或許是幻覺。

認知改善程度 ，0.85分

考科藍的新報告不是只看某一種新藥、某一項試驗，而是分析了全球17項最嚴謹的隨機對照試驗的數據，其中涉及7種不同的單克隆抗體，覆蓋20342名輕度認知障礙或輕度癡呆患者。

所有數據綜合在一起，回答一個最根本的問題——

打了18個月的針，這些人的認知能力到底好了多少？

答案是：在一份滿分70分的認知功能測試（ADAS-Cog量表）上，比起打生理鹽水的對照組，用藥組平均多保住了0.85分。

0.85分是什么概念？

這么說吧。這份測試會讓患者完成一系列任務：記住一串詞語、辨認物品、復述一個句子、畫一個鐘表。滿分70分，分數越高代表認知障礙越嚴重。

臨床醫(yī)學中有一條公認的及格線，叫“最小臨床意義差值”，意思是一種藥至少要讓分數改善多少，患者和家屬才能在日常生活中真正感覺到“他好像好了一點”。

對于輕度認知障礙患者，這條線是2到3分。

0.85分，連感知線的一半都夠不到。

再舉個例子，這份測試里有一個“詞語回憶”環(huán)節(jié)，要求患者記住10個詞。0.85分的改善，大約相當于在十次測試中，患者多想起來不到一個詞的零頭。

家屬不會注意到這個變化。患者本人也不會。

另一個衡量癡呆嚴重程度的量表（CDR-SB，滿分18分）給出的數字更小：0.29分。

這個量表評估的是患者能不能自己穿衣服、能不能記住今天是星期幾、能不能管理自己的財務……

0.29分的差異，在18分的刻度尺上，占比實在太小了，同樣屬于“不具備臨床意義”。

這就是為什么考科藍的結論是微乎其微。

不是“有限”，不是“中等”，不是“尚需進一步驗證”。

是“微乎其微”。

這0.85分，還有暗中的代價

如果副作用也同樣微乎其微，那就好了。

一種幾乎無害的藥，哪怕只帶來微弱的改善，至少可以被歸入“聊勝于無”的范疇。

但不幸的是，恰恰相反。

單克隆抗體在清除斑塊的過程中，會對大腦血管造成特殊的附帶損傷，損傷分兩種：一種是腦組織滲出液體，也就是腦水腫；另一種是血管壁破裂導致的微出血。

為什么會這樣？因為淀粉樣蛋白不是只堆在神經元之間。它還會沉積在腦血管的管壁上，像水垢附著在老舊水管的內壁。

當抗體藥物把這些“水垢”從管壁上剝離時，管壁本身也可能被撕出裂口。

液體從裂口滲出來，就是水腫。血從裂口漏出來，就是微出血。

副作用的數據是這樣的：在安慰劑組中，每1000人里大約有12人會自發(fā)出現腦水腫。而在用藥組中，這個數字是119人。

風險翻了將近10倍。

更嚇人的，是“有癥狀的腦水腫”。

不是只在核磁共振片子上看到一小片陰影就完事，而是患者真的出現了頭痛、意識模糊、視覺障礙，甚至癲癇發(fā)作。

而這種“有癥狀”的腦水腫，用藥組的風險達到了用藥前的52倍。

來算一筆賬。

假設一個人被確診為早期阿爾茨海默病，醫(yī)生建議開始使用單克隆抗體治療。

接下來的18個月里，他需要每兩到四周去一次醫(yī)院，接受數小時的靜脈輸液。每隔一段時間，還要做一次核磁共振掃描，檢查大腦里有沒有開始滲水或者漏血。

18個月后，最樂觀的結果是：他在認知測試上多保住了不到1分。

這個改善微弱到他在日常生活中完全無法察覺——他依然會忘記親人的名字，依然會在熟悉的小區(qū)里迷路。

而在這18個月里，他有大約12%的概率出現腦水腫，有3%的概率出現伴隨實際癥狀的腦水腫。

這0.85分，也可能是安慰劑效應？

還有一個問題。

提升的0.85分，真的是藥物帶來的嗎？

現代臨床試驗的黃金法則是“雙盲”——患者不知道自己打的是真藥還是生理鹽水，醫(yī)生也不知道。只有這樣，才能排除心理暗示和安慰劑效應的干擾。

但這些單克隆抗體的試驗有一個先天缺陷：副作用太明顯太好認了。

想象一個場景：你的親人參加了試驗。某天，醫(yī)生面色凝重地告訴你，磁共振檢查發(fā)現了腦部液體滲出的跡象，需要暫停用藥觀察。

在這一刻，你就知道了——他打的是真藥，不是鹽水。

這叫“功能性破盲”。藥物的副作用像一張被提前翻開的底牌，讓本該蒙著眼睛的參與者和評估者，都看到了不該看到的信息。

這為什么會影響實驗結果？因為評估癡呆嚴重程度的量表，很大程度上依賴家屬的主觀報告。醫(yī)生會問家屬很多關于病人最近狀態(tài)的問題：“他最近自己穿衣服的情況怎么樣？”“他還能記住回家的路嗎？”

當一位家屬已經知道親人在接受“全世界最前沿的抗癡呆藥物”治療時，希望就會悄悄介入。“他今天好像認出我了” “他昨晚自己找到了臥室”。

這些微小的、可能本就屬于正常波動的變化，會被希望放大，被寫進問卷，被編碼成數據，最終變成論文里那個0.29分的“統(tǒng)計學顯著差異”。

由于功能性破盲的存在，真實的療效可能比報告的數字還要小。

甚至可能趨近于零。

“你不能把所有藥混在一起談”

這份報告發(fā)布后，反駁的聲音幾乎立刻就出現了。

英國的臨床神經學教授查爾斯·馬歇爾（Charles Marshall）說了一句很有代表性的話：“如果將有效藥物和無效藥物的結果合并起來，最終得到的平均治療效果很小或沒有效果，這并不令人意外。”

他的意思是，考科藍的分析把17項試驗打包在一起處理，但這17項試驗里，有些藥物早就因為失敗而被放棄了（比如巴匹奈單抗、索拉珠單抗），而目前真正獲批上市的只有侖卡奈單抗和多納奈單抗。把“落選者”和“優(yōu)勝者”的數據放在一起，會拉低整體的平均值。

英國阿爾茨海默病研究中心的蘇珊·科爾哈斯（Susan Kohlhaas）博士表達了同樣的意思：“這項研究試圖將一整類藥物一概而論，盡管我們知道不同的抗淀粉樣蛋白療法作用機制各不相同。納入的17項研究中，只有兩項是關于目前在英國獲批的藥物。其余研究則集中于那些因未能顯示出顯著療效而被放棄的藥物，這不可避免地影響了該綜述的結論。”

這是一個合理的質疑。

但考科藍的報告者也有自己的邏輯。

神經學教授、考科藍報告作者之一埃多·理查德（Edo Richard）解釋說，所有這些藥物的核心機制是相同的——清除大腦中的淀粉樣蛋白。既然靶點一樣，評估方式一樣，把它們放在一起分析是薈萃分析的標準做法。

而且，即便只看那些“表現最好”的新藥，一個基本事實并沒有改變：它們帶來的認知改善，仍然低于患者和家屬能夠感知到的臨床門檻。

英國國家健康與護理卓越研究所（NICE）在獨立評估后，拒絕將侖卡奈單抗和多納奈單抗納入NHS的公費醫(yī)療體系，理由是“對英國國民醫(yī)療服務體系（NHS）來說，這些藥物的療效不足以證明其成本的合理性”。

倫敦大學學院的羅伯特·霍華德（Robert Howard）教授說，“令人遺憾的是，即使是療效最好的藥物，也無法產生任何具有臨床意義的效果。說出這些話很難，但我認為不應該讓患者抱有過高的期望。”

在答案到來之前

如果清除淀粉樣蛋白斑塊不能阻止認知衰退，那淀粉樣蛋白到底是什么？

三十年來，主流假說認為淀粉樣蛋白是“兇手”——它殺死神經元，導致記憶消失。整個制藥工業(yè)的邏輯都建立在這個前提上：消滅兇手，拯救受害者。

但現在，另一種可能性正在變得越來越難以忽視：斑塊也許不是兇手，而是“現場遺留物”。

它可能是神經元死亡之后才出現的副產物，甚至可能是大腦在面對某種更深層威脅時啟動的一種笨拙的防御反應。

如果是這樣，那過去三十年、數百億美元的研發(fā)投入，做的事情就相當于，反復清掃火災留下的灰燼，卻從未抓住真正的縱火犯。

考科藍報告的結論部分寫了一句話：“未來對阿爾茨海默病疾病修飾療法的研究，應該聚焦于其他的作用機制。”

“其他的作用機制”，這七個字背后，是一片幾乎未被勘探的荒野。神經炎癥？代謝紊亂？腸道微生物與大腦之間那條若隱若現的通信線路？我們還不清楚。

全球目前有5740萬人患有阿爾茨海默病。到2050年，這個數字預計會翻一倍。

他們中的大多數人，等不到下一代藥物問世。

對于此刻正在照顧患病親人的家庭來說，這份報告不會改變他們明天早上需要做的事情：幫他穿好衣服，提醒她吃早飯，在他第三千次問“今天星期幾”的時候耐心地回答他，就像第一次一樣。

參考文獻

[1]Nonino F, et al. Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2026, Issue 4.

[2]Sample, I. (2026). Effect of ‘gamechanger’ Alzheimer’s drugs ‘trivial’, review concludes. The Guardian. [3]https://www.theguardian.com/society/2026/apr/16/effect-gamechanger-alzheimers-drugs-trivial-review-concludes

作者：游識猷

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