JACS | 云南大學張洪彬團隊在高氧化態木黎蘆烷二萜的不對稱全合成中取得進展

導讀

近日，云南大學藥學院、自然資源藥物化學教育部重點實驗室張洪彬教授團隊完成了結構中帶有獨特籠狀“氧雜三環[3.3.1.03.7]壬烷”橋環結構單元的木黎蘆烷二萜Mollfoliagein A及Rhodomollein XXV的首次不對稱全合成，相關研究成果以“Enantioselective Total Syntheses of Grayanoid (?)-Mollfoliagein A and (?)-Rhodomollein XXV”為題在國際著名化學期刊Journal of the American Chemical Society上發表。

木黎蘆烷型二萜（Grayanoid Diterpenes）廣泛存在于杜鵑花科屬（Rhododendron）植物中，具有廣泛的鎮痛、抗炎、抗病毒及離子通道調節等生物活性，目前已分離鑒定出超過400個天然產物。結構上，此類天然產物具有5/7/6/5四環碳骨架，C/D環構成特征的雙環[3.2.1]辛烷橋環骨架，屬于四環二萜。其中有極少數化合物在C11和C16位之間形成跨環氧橋，產生了額外的E-環，使得C/D環轉變為更為復雜的籠狀“氧雜三環[3.3.1.03.7]壬烷”（圖1紅色部分）。該籠狀結構作為潛在的藥效團存在于具有顯著鎮痛活性的對映-貝殼杉烷二萜Forminoside A（化合物4）和著名的抗生素“平板霉素（Platensimycin, 化合物5）”的分子結構中。目前僅有4個帶有該結構單元的木黎蘆烷得到鑒定（化合物1~3，6），且它們在自然界中的豐度極低，獲取難度大，限制了其進一步的生物活性研究。因此需要發展一條簡潔高效的化學合成路線，并從中大量獲得天然產物及結構類似物，可為后期的藥物化學研究打下堅實的物質基礎。

圖1 一些具有籠狀“氧雜三環[3.3.1.03.7]壬烷”結構的代表性的天然產物

Mollfoliagein A（1）為其中結構最為復雜的成員，其碳骨架上密集排布著包含羥基，醚鍵，酰氧基，環氧在內的多個含氧官能團，具有極高的氧化態，其20個骨架碳原子中存在12個連續的手性中心，其中8個為含氧手性中心，3個為手性季碳中心。Rhodomollein XXV（2）與Mollfoliagein A（1）具有潛在的生源合成關系，其A/B環結構中緊密分布著4個鄰近的羥基。兩個天然產物均具有極高的合成挑戰性。

該研究采用匯聚式的合成策略（圖2），將天然產物的核心碳骨架14拆分為兩個關鍵片段：三甲基錫烷取代的環戊烯酮片段（A-環）12和高度官能團化的C/D環片段11，并將一氧化碳作為C10-位骨架碳原子的來源，巧妙地通過Stille羰基化/Oxa-Michael加成/插烯Knoevenagel縮合串聯反應，實現兩個片段的連接并同時完成天然產物五環骨架的建立，隨后經過一系列精巧的氧化態修飾和手性碳構型控制反應完成了上述兩個天然產物的全合成。該團隊在木黎蘆烷特征的C/D環的構建中巧妙地利用雙環[3.3.0]辛烷共軛二烯的環張力和電子效應，化學選擇性地氧化切斷共軛烯烴并進行硫醇介導的酰基自由基加成反應，將雙環[3.3.0]辛烷重塑為高度氧化的雙環[3.2.1]辛烷，為此類橋環的合成提供了新的思路。

圖2 逆合成分析

相關研究成果以云南大學為唯一通訊單位，博士研究生杜淑飛和博士后張逸鵬為論文的共同第一作者，碩士研究生吳權林參與了研究。

該研究得到國家自然科學基金、云南特色植物篩選與研發服務CXO平臺項目及云南省重點研發計劃項目的資助。

論文連接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c03596

來源：云南大學