腦機啟偵|Nature Neuroscience：TMS治療抑郁癥的新路徑（04.18）

來自墨爾本大學、印第安納大學、新加坡國立大學楊潞齡醫學院、明尼蘇達大學、悉尼大學、羅格斯大學、澳大利亞國立大學等團隊，在《Nature Neuroscience》發表了一項題為White matter pathways mediating dorsolateral prefrontal TMS therapy for depression的研究。研究想回答一個對臨床非常關鍵的問題：經顱磁刺激（TMS）治療抑郁癥時，刺激左側背外側前額葉皮層（DLPFC）為什么能影響一個更深、更難直接觸達的區域——皮層下扣帶回（SGC）？而且，為什么不同患者的療效差異這么大？

過去很多研究已經發現，TMS對抑郁癥的療效，和刺激位點與SGC的功能連接有關。問題在于，DLPFC和SGC之間并沒有很強的直接解剖投射，至少現有的人腦影像和靈長類示蹤研究都不支持“簡單的一條直連通路”這個解釋。也就是說，TMS的治療作用，很可能不是一步到位，而是沿著多個中間節點，一步步傳過去的。

在此項研究中，研究團隊沒有再只看“兩個腦區連不連”，而是進一步去問，刺激信號沿著哪些白質通路走、需要繞幾步、這些路徑長短能不能解釋療效差異。

真正影響療效的

可能是刺激信號到達SGC需要繞多遠

研究分析了兩組彼此獨立的難治性抑郁患者隊列，分別接受左側DLPFC的重復經顱磁刺激治療。第一組25人，第二組24人；兩組患者的刺激坐標是按既有臨床方案各自確定的，療效則用治療前后的抑郁量表變化來衡量。

研究團隊并沒有只盯著刺激點本身，而是把每位患者的TMS刺激位置映射到結構連接組上，再利用網絡通信模型，去估計從DLPFC到右側SGC的“多跳”白質傳播路徑。其中，作者重點考察的是一種最直觀的指標：從刺激位點到SGC，最短路徑一共要跨過多少段白質連接，也就是多少個white matter hops。結果很直接：路徑越短，療效越好。

在兩個獨立隊列中，DLPFC到SGC的白質hops數越少，患者治療改善越明顯。第一隊列相關系數為r=–0.51，P=0.0046；第二隊列為r=–0.47，P=0.0100。這意味著，不同患者雖然都在刺激 DLPFC，但如果刺激點在結構網絡里更容易“走到”SGC，那么抗抑郁效果通常也更好。

圖1 DLPFC 到 SGC 的白質路徑越短，TMS 治療反應通常越好

更重要的是，這個結果不是只在一種數據處理方式下成立。作者換了一套連接組構建流程、換了另一種腦區分割方案之后，結論依然保留：更短的多突觸路徑，依然對應更好的臨床結局。

抗抑郁信號不是“憑空傳到深部”

而是在網絡里按路走過去

既然DLPFC到SGC的結構通信與療效相關，下一個問題自然就是：這條路到底怎么走？

作者把所有患者的推斷路徑合并之后發現DLPFC到SGC的通信都不是直接一跳到達，而是至少經過一個中間區域，也就是明確呈現出“多突觸路徑”的特征。

更具體地說，這些路徑在兩個隊列中都比較一致，主要會經過幾類關鍵中繼節點：丘腦（thalamus）、額上回背側/內側區域（superior frontal gyrus, SFG），以及前扣帶皮層（anterior cingulate cortex）。

進一步整理之后，作者提出了三條主要候選路線。第一條是一個皮層路徑：左DLPFC→右側背側額上回→右前扣帶皮層→右側SGC。第二條和第三條則是兩個額葉-丘腦回路：它們都經過丘腦和額上回，只是跨半球的時機不同。一個是先在左側經過丘腦和內側額上回，再跨到右側；另一個則更早跨到右側，再經過右側丘腦和額上回，最后到達 SGC。

研究說明，TMS的治療作用并不是“刺激一下前額葉，深部區域自己就跟著變”，而更像是一段神經活動沿著已有白質網絡，在皮層和皮層下節點之間逐步傳播。除了這三條主路徑外，還能看到一條較弱的腹側邊緣系統路線，經過右側丘腦、杏仁核和顳極。

圖2 DLPFC影響SGC的主要路線集中在皮層路徑和額葉-丘腦回路上

功能連接能指導靶點

背后也許正有結構通路在托底

過去TMS個體化定位里，一個很重要的思路是：去找那些與SGC功能上負相關最強的DLPFC區域，因為這些點往往對應更好的治療效果。本文作者先在兩個患者隊列中重復驗證了這個經典現象。

但更關鍵的是，他們進一步發現：功能上與SGC負相關的DLPFC位點，往往也正是那些在結構網絡中到SGC路徑更短的位點。在兩套規范連接組中，這兩種地圖之間都呈現顯著正相關，相關系數分別達到r=0.48和r=0.75。

換句話說，fMRI指導下看起來“更優”的刺激點，并不只是統計意義上和SGC同步變化得更特別，它們很可能在解剖上就更占優勢：這些點到達SGC的路，更直，也更短。

作者還進一步給出了一個模型推導出的DLPFC參考坐標，即那些最小化到 SGC 多突觸路徑長度的位置。結果顯示，患者刺激點離這個參考位置越近，臨床改善往往也越明顯。

圖3 功能上更適合做TMS靶點的位置，往往也正是結構上更容易“通向

這篇研究帶來的啟發，很可能不只是“又找到一個相關性指標”這么簡單。過去在臨床上討論TMS靶點，大家經常會把問題表述成：應該刺激前額葉的哪個點。但這篇文章提醒我們，也許真正更重要的問題其實是：從這個點出發，信號能不能沿著白質網絡高效地走到關鍵治療回路。

這會讓大家重新理解TMS的作用方式。它可能并不是單點調控，而是一種受結構連接約束的網絡傳播過程。而一旦這樣理解，很多臨床上常見的個體差異，也就變得更容易解釋：同樣都在刺激 DLPFC，為什么有人改善顯著，有人卻反應有限？因為他們被刺激到的，也許不是同一條“路”。

再往前走一步，這種思路也可能幫助個體化治療真正落地。未來選靶點時，也許不只是看功能連接強不強，還可以把多突觸結構路徑的長度、經過哪些中繼節點、是否更容易進入關鍵情緒回路一起納入考慮。作者也明確提出，結構信息與功能信息未來可以進一步整合，發展出更好的混合定位策略。

一條“解釋療效”的路

也是一條還需要繼續驗證的路

穩重明確提到，這些路徑目前還是推斷出的候選神經解剖路線，仍然受到擴散MRI和纖維追蹤本身局限的影響。比如，某些跨半球連接可能受到tractography偏差影響；而基底節內部的一些短程纖維也可能沒有被完整恢復，因此一些經典的皮層-紋狀體-丘腦-皮層環路，在模型里可能被低估了。

這篇論文并不是在說“DLPFC到SGC的確切線路已經被完全畫清楚了”，而是在說“TMS的治療機制正在往更具體的結構傳播路徑上推進一步”。它讓“為什么這個刺激點有效”不再只是經驗問題，而開始變成一個可以被建模、被比較、也可能被優化的問題。

對于抑郁癥TMS來說，這也許正是接下來最值得關注的方向：不是只找一個好點，而是找一條真正通向治療網絡的好路。

來源 | Nature Neuroscience、Al4Neuro

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