重磅！CDE發布首個ARC藥物藥學指導原則，核藥與抗體融合賽道迎來統一審評標準

4月13日，國家藥監局藥審中心（CDE）正式發布《抗體偶聯放射性核素藥物藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》，面向社會公開征求意見，反饋截止時間為2026 年 5 月 13 日。這是我國首個專門針對抗體偶聯放射性核素（ARC）藥物的系統性藥學技術文件，徹底終結了該領域長期以來 "參考 ADC + 放射性藥品通用指南" 的監管模糊狀態，為全球增長最快的核藥創新賽道劃定了清晰的研發與審評標準。

作為深耕生物制藥藥學研究多年的從業者，我第一時間通讀了全文。這份指導原則精準抓住了 ARC 藥物 "抗體靶向性 + 放射性核素治療/診斷" 雙重屬性的核心特點，在 ADC 藥物指導原則的基礎上，系統解決了放射性核素引入帶來的生產、質量控制、穩定性等一系列獨特挑戰。下面，我將從五個核心維度，為大家深度解讀這份決定我國核藥創新未來走向的關鍵文件。

一、監管空白填補：ARC 藥物終于有了專屬 "說明書"

ARC 藥物是繼 ADC 之后，抗體藥物領域最具潛力的發展方向之一。它將抗體的精準靶向能力與放射性核素的殺傷或成像能力相結合，實現了 "診療一體化"，在腫瘤、神經退行性疾病等領域展現出巨大的應用前景。

然而，在此之前，我國并沒有專門針對 ARC 藥物的藥學指導原則。企業在研發過程中只能同時參考《抗體偶聯藥物藥學研究與評價技術指導原則》和《放射性化學仿制藥藥學研究技術指導原則》，但這兩份文件都無法完全覆蓋 ARC 藥物的獨特性。

? 本次指導原則的核心定位

• 承前啟后：在 ADC 藥物指導原則的基礎上，聚焦 ARC 特有的放射性相關技術要求

• 全面覆蓋：適用于即用型 ARC 藥物和基于裸抗、雙功能螯合劑的配套藥盒

• 靈活適用：對于采用核素直接標記裸抗（不通過雙功能螯合劑）的產品，可參考其中關于放射性核素標記、放化分析及放射性相關控制的要求

解讀：這份指導原則的出臺，標志著我國 ARC 藥物監管進入了專業化、精細化的新階段。它不僅為企業研發提供了明確的技術指引，也統一了審評尺度，將大幅縮短 ARC 藥物的審評審批時間。目前，全球已有超過 100 款 ARC 藥物處于臨床研究階段，我國也有近 30 款產品進入臨床，這份文件的出臺將加速我國在這一前沿領域的追趕步伐。

二、藥物開發核心考量：核素選擇與處方設計是關鍵

ARC 藥物的開發與 ADC 藥物有顯著不同，其中放射性核素的選擇和抗輻射處方設計是決定產品成敗的兩個最關鍵因素。本次指導原則用專門的章節對這兩個問題進行了深入闡述。

1.放射性核素選擇：匹配臨床需求是核心

可用于 ARC 藥物開發的核素包括 α、β、γ 類核素等，不同核素的衰變特征直接決定了產品的治療或診斷效果。指導原則明確要求，核素選擇應基于以下因素綜合確定：

• 預期臨床用途（治療/診斷/診療一體化）

• 作用機制和作用靶點

• 抗體的藥代動力學特性

• 核素的生產供應能力

特別強調：

• 治療用核素應具有合適的線性能量轉移（LET）和射程，確保在有效殺傷腫瘤細胞的同時，最大限度減少對正常組織的損傷

• 診斷用核素應具有良好的成像性能和合適的半衰期

• 開發診療一體化產品時，可考慮使用化學性質 / 螯合能力相似的可成像核素和治療用核素，基于診斷用核素的體內分布數據外推治療用核素的劑量

ARC 藥物的處方設計除了需要考慮常規抗體藥物的穩定性問題外，還必須解決兩個特殊問題：

• 輻解作用：放射性核素衰變過程中釋放的輻射會生成強氧化性自由基，導致抗體氧化修飾、斷裂、聚集，進而降低產品的純度和生物學活性

• 游離放射性核素：標記工藝不完全或螯合不穩定導致的游離核素，會對正常組織造成非特異性輻射損傷

針對這兩個問題，指導原則提出了明確的解決方案：

• 處方中應加入合適的輻解抑制劑/自由基清除劑，其種類和用量應有充分的處方開發數據支持

• 可考慮加入適量的輔料螯合劑（如 DTPA）以絡合游離的放射性核素，但必須對其螯合能力和用量進行充分研究，避免與雙功能螯合劑競爭性結合目標核素

解讀：輻解作用是 ARC 藥物開發中最容易被忽視但影響最大的問題之一。很多企業在早期研發階段只關注標記效率，忽視了輻解對產品穩定性的影響，導致產品在儲存過程中效價快速下降。本次指導原則明確要求對輻解作用進行全面評估，這將顯著提高我國 ARC 產品的質量水平。

三、生產工藝：放射性帶來的特殊挑戰與靈活生產模式

ARC 藥物的生產工藝比 ADC 藥物復雜得多，因為它不僅涉及常規的生物制品生產過程，還涉及放射性核素的生產、標記和輻射防護。本次指導原則對 ARC 藥物的生產工藝提出了系統性的技術要求。

1.生產工藝特點

• 多環節、高風險：包括裸抗生產、雙功能螯合劑合成、抗體偶聯、放射性核素生產、放射性標記、純化、配制、無菌分裝等多個環節

• 時間敏感性強：由于放射性核素的半衰期短，整個生產過程必須在嚴格的時間窗口內完成

• 輻射防護要求高：所有涉及放射性核素的操作都必須在符合輻射防護要求的設施內進行

指導原則首次明確認可了 ARC 藥物多種生產模式的合法性，包括：

• 中心化生產：在一個固定的生產基地完成所有生產步驟，產品集中配送

• 去中心化生產：在多個分散的生產基地完成終末標記和放行

• 即時生產：根據患者用藥需求，在臨近給藥地點按需完成放射性生產和放行

• 訂單式生產：根據訂單數量進行小批量、定制化生產

• 裸抗及 ARC 配體的生產工藝驗證可參考 ADC 藥物的相關要求

• ARC 制劑的工藝驗證應與生產模式相匹配，涵蓋偶聯工藝（如適用）、放射性標記、純化、配制、無菌分裝等所有步驟

• 工藝驗證批次規模應綜合考慮放射性活度和體積，覆蓋預期放射性活度、分裝數量、放射性核素來源及操作時間等工藝邊界條件

解讀：生產模式的靈活性是本次指導原則的一大亮點。對于半衰期很短的核素（如 1?F，半衰期 109.7 分鐘），中心化生產根本無法滿足臨床需求，必須采用去中心化或即時生產模式。指導原則明確認可這些生產模式，為相關產品的上市掃清了監管障礙。但同時，這也對企業的質量管理體系提出了更高的要求，企業必須建立能夠覆蓋多個生產場地、多個生產批次的統一質量管理體系。

四、質量研究與控制：雙重屬性下的全面質量體系

ARC 藥物具有抗體和放射性核素的雙重屬性，因此其質量研究和質量控制也必須從這兩個維度同時進行。本次指導原則建立了一套分階段、多層次的全面質量控制體系。

1.分階段質量控制策略

指導原則要求對生產過程中的所有關鍵中間體和終產品分別進行質量研究和控制：

• 放射性核素：性狀、放射性核素鑒別、放射性核純度、放射化學純度、比活度、放射性活度、雜質研究

• 裸抗：參照抗體藥物的相關要求進行全面質量控制

• 雙功能螯合劑：純度、雜質、結構確證、螯合能力

• ARC 配體：偶聯率、偶聯分布、聚體和片段含量、金屬元素雜質殘留、抗體結合活性

• ARC 制劑：理化性質、鑒別、純度和雜質、生物活性、放射性活度、螯合特性、構象研究

• 放射化學純度：指目標化學形態的放射性核素占總放射性核素的比例，是 ARC 產品最重要的質量指標之一。未結合或非預期結合的放射性核素會增加患者的輻射毒性或影響成像質量

• 放射性核純度：指目標放射性核素占全部放射性物質的百分比。長半衰期的核素雜質會造成持續的輻射損傷，必須嚴格控制

• 放射性活度：與給藥劑量直接相關，必須統一以貝可勒爾（Bq）為單位表示，并注明對應的基準時間。指導原則明確規定：

• 診斷用 ARC 制劑的放射性活度可接受限度應在標示值的 \\90% 至 110%\\ 范圍內

  治療用 ARC 制劑的放射性活度可接受限度應在標示值的 \\95% 至 105%\\ 范圍內

• 短半衰期產品的放行策略：對于含有短物理半衰期放射性核素的 ARC 制劑，可以通過追溯性檢驗、加強工藝確證、開發快速檢測方法等方式，合理減少終產品放行時的雜質控制項目

• 微生物安全性控制：無菌檢測結果可能無法在正式放行前獲得，可采用基于風險的放行策略，將濾器完整性檢測納入質量標準，同時進行追溯性無菌檢查

• 勞動保護：對于需要操作者近距離肉眼觀察的項目（如可見異物），可考慮在性狀等檢項下補充對明顯可見異物的控制，避免操作人員受到不必要的輻射

解讀：質量控制是 ARC 藥物研發的難點和痛點。傳統的生物制品質量控制方法很多都不適用于放射性產品。本次指導原則系統闡述了 ARC 產品的質量控制策略和方法，特別是針對短半衰期產品的特殊放行要求，具有很強的實用性和可操作性。

五、穩定性與包裝：放射性產品的特殊要求

由于放射性核素的存在，ARC 藥物的穩定性研究和包裝系統要求與常規生物制品有很大不同。本次指導原則對這兩個問題進行了專門規定。

1.穩定性研究

• 即用型 ARC 藥物：穩定性研究應考慮批次規模（最高放射性活度）的上限，考察時長應能覆蓋產品運輸和臨床使用的時長

• 配套藥盒：應對非放射性成分（ARC 配體、標記用化學試劑）和標記后產品分別進行穩定性研究。藥盒的有效期應由效期最短的組分決定，同時應考察有效期末各個組分共同使用時對核素標記工藝及終產品的影響

• 包材相容性：應采用商業化工藝代表性 ARC 制劑開展全面的相容性研究，重點關注金屬離子的溶出情況，避免金屬離子競爭性結合放射性核素導致產品放射化學純度降低

• 輻射耐受性：包裝組件可能在受到輻射后發生結構破壞，應驗證包材在可能最大輻射劑量下的容器密閉完整性

• 外包材：應符合放射性藥品包裝的相關法律法規要求，具備足夠的輻射屏蔽能力

總的來說，這份《抗體偶聯放射性核素藥物藥學研究與評價技術指導原則》是一份非常專業、非常及時、非常接地氣的文件。它充分考慮了 ARC 藥物的技術特點和行業發展需求，為企業研發和審評工作提供了清晰的技術指引，將有力推動我國核藥產業的創新發展。

對于企業而言，現在最緊迫的任務有三個：

1.對照指導原則全面梳理在研 ARC 管線的藥學研究工作，查漏補缺

2.重點加強放射性生產設施建設和質量管理體系完善，適應多樣化的生產模式

3.積極參與意見反饋，在 5 月 13 日前將自己的意見和建議提交給 CDE

我相信，隨著這份指導原則的正式實施，我國 ARC 藥物行業將進入一個規范化、高質量發展的新時代。真正掌握核心技術、重視產品質量的企業將脫穎而出，為廣大患者帶來更多安全、有效的創新治療方案。

最后，我想強調一點：核藥是生物醫藥領域最具創新性的方向之一，也是我國有望實現彎道超車的領域。監管的完善將為行業發展注入強大動力，讓我們共同期待中國核藥產業的美好未來。

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