JEM丨從“信號一”到“信號二”：重塑腸道免疫耐受的經(jīng)典理論

在人體腸道中，存在著一個龐大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)—腸道微生物群（microbiota）。這些微生物并非單純的“共生者”，而是深度參與宿主免疫系統(tǒng)塑造的重要因素。免疫系統(tǒng)必須在“耐受”與“反應(yīng)”之間取得微妙平衡：既不能對這些有益微生物發(fā)起攻擊，又要在病原入侵時迅速應(yīng)對。

這一平衡的核心執(zhí)行者之一，是一類被稱為調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的免疫細胞。隨著研究深入，人們逐漸認識到，在腸道中，一群特殊的Tregs（共表達Foxp3和RORγt的RORγt? Tregs）在建立對食物抗原和微生物抗原的免疫耐受中發(fā)揮著不可替代的作用。

2025年，調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)現(xiàn)與功能機制榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，標(biāo)志著這一領(lǐng)域的重要性達到了新的高度。然而，一個關(guān)鍵問題始終懸而未決：這些RORγt? Tregs究竟是如何被精確調(diào)控，從而決定免疫系統(tǒng)走向耐受還是炎癥?

2022年，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Sonnenberg實驗室的呂夢澤博士（Mengze Lyu）等研究人員（Lyu et al., Nature, 2022, ）【1】首次提出：腸道免疫耐受的建立，并非主要依賴傳統(tǒng)樹突狀細胞（cDCs），而是由一類表達RORγt轉(zhuǎn)錄因子的抗原遞呈細胞（Antigen-presenting cells，APCs）主導(dǎo)。該研究發(fā)現(xiàn)：RORγt? APCs通過MHCII-TCR相互作用（信號一）選擇性誘導(dǎo)微生物特異性的RORγt? Tregs分化。這一發(fā)現(xiàn)重新定義了腸道免疫中抗原遞呈的“主角”，闡述了建立微生物特異性免疫耐受的細胞基礎(chǔ)，并且挑戰(zhàn)了長期以來“DC主導(dǎo)Treg誘導(dǎo)”的經(jīng)典模型。更重要的是，該機制在人類中同樣成立，并在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）中表現(xiàn)出明顯失調(diào)。

在經(jīng)典免疫學(xué)理論中，T細胞的激活依賴兩個信號：信號一：TCR識別抗原（MHCII-TCR）；信號二：共刺激信號（主要包含B7-CD28通路）。傳統(tǒng)教科書認為：信號二是促進T細胞激活和Treg分化的“正向驅(qū)動因素”。然而，一個長期被忽視的問題是：在“微生物特異性RORγt?Tregs”這一獨特的細胞類型中，信號二是否仍然遵循這一規(guī)律？

在最新發(fā)表于Journal of Experimental Medicine的研究中【2】，呂夢澤博士在前期工作的基礎(chǔ)上，給出了一個出乎意料的答案：B7-CD28（信號二）并不是促進，而是抑制RORγt?Treg的增殖。通過多種遺傳小鼠模型、體內(nèi)阻斷實驗以及疾病模型，研究發(fā)現(xiàn)：阻斷CD80/CD86（B7分子）能顯著促進RORγt? Treg的增殖，從而恢復(fù)腸道的免疫耐受穩(wěn)態(tài)，不過前提是保留RORγt? APC提供的信號一。這一結(jié)果直接挑戰(zhàn)經(jīng)典理論：在腸道微生物特異性免疫中，信號二不再是“油門”，而更像“剎車”。本項研究同時提出了一個新的免疫調(diào)控框架：腸道免疫耐受的建立是遵循一個順序模型的，即“信號一優(yōu)先，信號二受限”：首先（信號一）RORγt? APC遞呈抗原建立RORγt? Tregs的抗原特異性，隨后（信號二）需要被抑制而非增強才能穩(wěn)定RORγt? Treg從而發(fā)揮其免疫抑制作用，以便建立腸道免疫耐受。換句話說：免疫耐受不是簡單的“信號疊加”，而是“信號順序控制”。

這一機制還為一個困擾臨床多年的問題提供了解釋，即為什么CTLA4-Ig（Abatacept， FDA-approved drug）在IBD中療效有限【3-5】？理論上，CTLA4-Ig阻斷B7-CD28共刺激信號通路，應(yīng)該通過抑制效應(yīng)性T細胞的增生從而抑制炎癥，但在IBD治療臨床試驗中卻失敗了。本項新研究可能提出了其中的關(guān)鍵原因，即在已發(fā)展為慢性炎癥的IBD患者的腸道中，RORγt? APCs及其信號一已缺失，此時僅阻斷信號二也無法恢復(fù)RORγt? Treg以及重新建立免疫耐受，但如果在疾病早期使用CTLA4-Ig，或者通過恢復(fù)RORγt? APC的功能，此時即可增強RORγt? Treg，重新建立免疫耐受。因此，使CTLA4-Ig在IBD治療中重新發(fā)揮作用的 關(guān)鍵不只是“靶點”，而是“時機”。

這項研究有著重要意義。在理論層面，該研究改寫“共刺激信號=正調(diào)控”的經(jīng)典認知，建立腸道抗原特異性耐受的新范式。在機制層面，明確RORγt?APC-RORγt?Treg軸的核心地位，揭示不同抗原遞呈細胞和T細胞之間的協(xié)同調(diào)控對于腸道免疫穩(wěn)態(tài)建立起到的重要作用。在臨床層面，為IBD等免疫失調(diào)性疾病，以及減少腫瘤免疫治療產(chǎn)生的腸道副作用等病理情況提供新的治療思路，強調(diào)免疫干預(yù)的時間窗口。

從2022年首次提出RORγt? APC主導(dǎo)信號一，到2026年揭示信號二的反向調(diào)控作用，這一系列工作逐步重塑了我們對腸道免疫耐受的理解。這不僅是對免疫學(xué)經(jīng)典理論的修正，更為未來精準(zhǔn)免疫干預(yù)提供了關(guān)鍵理論支持。

本項研究工作由呂夢澤和Gregory Sonnenberg兩人完成，且均為通訊作者。

https://doi.org/10.1084/jem.20251094

制版人： 十一

參考文獻

1 Lyu, M. et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut.Nature610, 744-751 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x

2 Lyu, M. & Sonnenberg, G. F. B7 co-stimulation antagonizes RORγt+ regulatory T cells and immune tolerance in the intestine.J Exp Med(2026). https://doi.org/10.1084/jem.20251094

3 Moreland, L., Bate, G. & Kirkpatrick, P. Abatacept.Nat Rev Drug Discov5, 185-186 (2006). https://doi.org/10.1038/nrd1989

4 Sandborn, W. J. et al. Abatacept for Crohn's disease and ulcerative colitis.Gastroenterology143, 62-69 e64 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.010

5 Mayer, L., Kaser, A. & Blumberg, R. S. Dead on arrival: understanding the failure of CTLA4-immunoglobulin therapy in inflammatory bowel disease.Gastroenterology143, 13-17 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.05.015

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